芪术冲剂加减治疗难治性病毒性丙型肝炎的临床研究*

赵 琳 陈建杰 聂红明 凌琪华 陈逸云 叶青艳 申 宏

1.上海中医药大学附属曙光医院临床输血科(上海，200021) 2.上海中医药大学附属曙光医院肝病科

目前将标准治疗后未获得持续病毒学应答者定义为难治性病毒性丙型肝炎。主要包括:标准治疗方案治疗无应答者、不耐受者、停药后复发者;基因1 型患者;伴有肝硬化、脂肪肝、代谢综合征、胰岛素抵抗者;HBV/HCV、HIV/HCV 重叠感染者;器官移植患者等［1］。在我国，HCV 感染以基因1 型最为常见，约占70%左右［2］，高病毒载量的慢性丙型肝炎(CHC)患者约占69%［3］，也就是说，在我国相当一部分CHC 属于难治性丙型肝炎。难治性丙型肝炎防治成为目前肝病研究中的热点和难点。因此，我们采用多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究方法，探索用纯中医药手段治疗不能接受标准抗病毒治疗方案或者治疗无应答的难治性丙型肝炎患者，以期为这类患者提供切实有效的中医药治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 来源于2009年6 月至2012年6 月上海中医药大学附属曙光医院、附属龙华医院，北京地坛医院，北京佑安医院，上海交通大学附属瑞金医院，上海市公共卫生临床中心，江苏省中医院，山东中医药大学附属医院，广西中医学院第一附属医院，河南中医学院第一附属医院等肝病专科门诊或住院的难治性丙型病毒性肝炎患者。

1.2 诊断标准 丙型病毒性肝炎诊断标准依据2004年中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会修订的《丙型肝炎防治指南》［4］:HCV 感染超过6 个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。

1.3 纳入标准 符合以上诊断标准;签署知情同意书;年龄15～75 岁;同时具备下列情况中的一项者:①有干扰素和/或利巴韦林治疗禁忌症者;②不能耐受干扰素和/或利巴韦林副作用而停用者;③标准治疗无应答或停药后复发者。

1.4 分组 将符合纳入标准的204 例难治性丙肝患者按1∶1 比例随机分为治疗组和对照组。共182 例病例完成48 周治疗，治疗组96 例，对照组86 例。治疗前，两组在年龄、性别、病程、BMI 指数、ALT、病毒载量方面的比较，差异无统计学意义 (P ＞0.05)，见表1。

1.5 治疗方法 芪术冲剂(由黄芪15g、白术15g、虎杖15g、苦参15g、栀子15g、胡黄连6g 组成)，制成免煎中药颗粒剂(深圳三九制药公司提供)，加水冲泡后服用，每天两次口服。在临床实际应用时，根据中医辨证论治原则和专家经验，对患者治疗过程中的兼夹证进行固定剂量和固定药味的随证加味。即在芪术冲剂基础上随证加味，所加药物均为两味固定剂量的中药免煎剂(气虚加黄芪、党参;脾虚加淮山药、茯苓;血虚加旱莲草、当归;肾阳虚加菟丝子、巴戟天;肾阴虚加枸杞子、生地;热重加黄芩、苦参;湿重加苍术、白术;肝郁加制香附、柴胡;血瘀加丹参、桃仁)。对照组:由芪术冲剂原方药量的1/10 加上麦芽糊精等其他辅料和着色剂，制作成从外观、标签和颜色方面与主方一致的中药剂型。随证加减的药物均同上，统一为原药量的1/10。由深圳三九制药公司统一制成免煎中药颗粒剂。用法同治疗组。两组治疗疗程均为48 周。

1.6 观察指标及方法 效应性指标:①肝功能:速率法，自动生化仪检测。②病毒学指标:HCV RNA定量检测，采用SANGER 测序法(仪器ABI3100)，各分中心采集标本后统一送至第三方检测机构(艾迪康公司)。安全性指标:①一般体检项目:身高、体重、心率、血压;②血、尿常规化验;③心电图、肾功能(肌酐、尿素氮)检查。

1.7 疗效判定标准 ①生化学应答:ALT 复常率。②病毒学应答:治疗结束时病毒学应答(ETR):即治疗结束时定性检测HCV RNA 为阴性(或定量检测＜最低检测限)。持续病毒学应答(SVR):即治疗结束至少随访24 周时，定性检测HCV RNA 阴性(或定量检测＜最低检测限)。本研究中HCV RNA 的检测下限为103copies/ml (即HCV RNA ＞103copies/ml 为HCV RNA 阴性)。

1.8 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料用(±s)表示，多服从正态分布，采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ALT 复常率比较 治疗48 周，治疗组患者ALT 复常率为54.17%，显著优于对照组的39.53%，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.896，P ＜0.05)。

2.2 两组患者HCV RNA 阴转率比较 见表2。治疗48 周，治疗组和对照组分别有73 例、82 例完成了HCV RNA 定量检测，128 例完成治疗结束后24 周的随访，其中治疗组60 例，对照组68 例。治疗组患者ETR 率和SVR 率分别为16.4%、16.67%，优于安慰剂组，两组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者HCV RNA 变化比较

2.3 不良反应 两组均无患者因不良反应脱落，无严重不良事件发生。

3 讨论

病毒性丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的传染性疾病。据1999年WHO 估计，我国一般人群HCV 感染率为3.2%，全国约有4000 万人感染HCV，约占全球总感染人数的四分之一，居世界之首。近年，我国丙型肝炎发病率呈急速上升趋势，防控形势十分严峻。有研究表明，丙型肝炎的慢性化率约为50%～85%，约20%～30%的慢性丙型肝炎转化成“难治性丙型肝炎”。这类丙型肝炎患者对标准治疗方案反应差，治愈率低，已经成为肝硬化和肝癌的高发人群［5］。小分子直接抗病毒药物(DAA)、干扰素联合利巴韦林的三联疗法被认为是目前难治性丙型肝炎最有效的治疗方案［6］。但该联合方案还存在以下问题:治疗方案复杂;耐药的发生;经济成本增加;潜在依从性差等等。此外，DAA药物价格昂贵，难以在国内普遍推广应用。

根据丙型肝炎患者的临床表现、体征及致病因素，一般将其属于祖国医学“黄疸”、“疫毒”、“胁痛”、“鼓胀”、“积聚”等范畴。导师陈建杰教授认为难治性丙型肝炎一般病程较长，发则有证可辨，伏则无机可循，提出将“伏邪理论”用于指导此类丙型肝炎患者的诊治［7］。他认为正气虚损是难治性丙型肝炎发病的前提，而肝炎病毒与中医“毒”邪类似，乃外感而得。“邪之所凑，其气必虚”，气虚卫外不固，致邪毒入侵。机体外感邪毒后，毒邪经历潜伏、积聚、强大的过程，由初期的伏而不发、发而不显，到中期的邪正相持，最终发展成邪盛正虚。在治疗上，根据气虚邪恋的病机特点，总以“扶正祛邪”为治疗大法，祛邪以清热解毒燥湿为主，扶正以益气健脾为主。据此中医理论基础，我们拟定治疗难治性丙型肝炎的基本方，以黄芪补气升阳、益卫固表、托毒利水，白术健脾燥湿、益气固表为君。臣以虎杖清热解毒、利胆退黄;苦参清热燥湿、利水退黄;栀子清热解毒、护肝利胆。胡黄连善退虚热，兼保肝利胆，意在佐使。全方扶正与祛邪兼顾，益气健脾与清热燥湿并举，紧扣难治性丙型肝炎气虚邪恋病机特点，诸药合用，邪去正安。

在本研究中，我们发现以芪术冲剂为基本方，结合治疗过程中的兼夹证进行固定药物和固定剂量的随证加味，治疗48 周，ETR 率和SVR 率分别达到16.4%、16.67%，优于安慰剂组(P ＜0.05)。提示芪术冲剂对难治性丙型肝炎有较好的抗病毒作用，但其确切抗病毒机制尚待进一步研究。

ALT 是反映肝脏组织炎症活动度灵敏和较特异的指标，也是衡量丙型肝炎治疗疗效的主要生化学指标。对于丙型肝炎治疗的目的，除了清除和抑制HCV，还需有效改善肝功能和减少肝组织的炎症、坏死，以减少肝硬化的发生［8］。在本研究中，我们发现芪术冲剂可以显著提高难治性丙型肝炎患者的生化学应答，提示该复方可以改善肝细胞功能，降低免疫损伤，减少肝组织的炎症、坏死。芪术冲剂方中的虎杖、苦参、栀子、胡黄连均为清热解毒、燥湿的良药，现代药理研究发现，这些药物均具有良好的保肝、利胆、降酶等作用。进一步提示中药复方可能通过多层次、多途径达到治疗难治性丙型肝炎的目的。

［1］Fried MW，Jensen DM，Rodriguez-Torres M，et al.Improved outcomes in patients with hepatitis C with difficult-to-treat characteristics:randomized study of higher doses of peginterferon alpha-2a and ribavirin ［J］.Hepatology，2008，48 (4):1033 -1043.

［2］聂红明，陈建杰，董慧琳，等.我国丙型肝炎病毒基因1 型与非基因1 型的临床特征分布［J］.临床肝胆病杂志，2012，28(6):439 -442.

［3］窦晓光.难治性丙型肝炎的治疗新进展［J］.临床肝胆病杂志，2014，20 (4):216 -217.

［4］中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2004，12 (4):194-198.

［5］Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an update ［J］.Hepatology，2009，49 (4):1335 -1347.

［6］Ghany MG，Nelson DR，Strader DB，et al.An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases［J］.Hepatology，2011，54 (4):1433 -1444.

［7］董慧琳，聂红明，陈逸云，等.陈建杰教授应用“伏邪理论”诊治慢性丙型肝炎的经验［J］.中西医结合肝病杂志，2013，23(1):54 -55.

［8］Konerman MA1，Mehta SH，Sutcliffe CG，et al.Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults:Prospective analysis of 435 liver biopsy pairs ［J］.Hepatology，2014，59 (3):767 -775.