狼疮性肾炎免疫抑制治疗研究进展

谭红阳，许弄章

(1.上海市浦东新区精神卫生中心，上海 200124;2.上海市浦东新区周浦医院，上海 201318)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种由多重自身抗体产生全身多系统损害的自身免疫性结缔组织病。狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是SLE最常见且最严重的并发症，极大地影响了SLE患者的生存率。研究显示，超过40%的SLE患者有肾脏受累的临床表现。SLE患者5年和10年内的总体生存率分别为95%和92%，而出现LN的患者10年内的总体生存率仅为88%，明显低于未出现LN的患者的总体生存率(94%)［1-2］。LN的治疗原则包括免疫抑制治疗和支持治疗，治疗的最终目的是防止狼疮性肾炎的进展及复发，保护肾功能，防止治疗带来的损伤，提高患者的生活质量和生存率。而不同病理类型的LN，免疫损伤性质不同，因此需根据肾活检病变性质选择免疫抑制治疗方案［3］。

根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)的LN分型标准，LN可依据病理类型分为6类——Ⅰ型:系膜轻微病变型狼疮性肾炎;Ⅱ型:系膜增生性狼疮性肾炎;Ⅲ型:局灶性狼疮性肾炎;Ⅳ型:弥漫性狼疮性肾炎肾炎;Ⅴ型:膜性狼疮性肾炎;Ⅵ型:终末期硬化性狼疮性肾炎。通常，对于Ⅰ型及轻症Ⅱ型LN患者，无须针对LN的特殊治疗措施，一般给予中、小剂量糖皮质激素治疗即可。对于较重的Ⅱ型和轻症Ⅲ型LN，可给予单纯的糖皮质激素治疗，待病情控制后逐渐减量至最小有效剂量并维持。对于Ⅵ型，一般不再进行免疫抑制治疗而是为后期肾移植做一些准备性治疗。而对于重症Ⅲ型及Ⅳ、Ⅴ(Ⅴ+Ⅲ，Ⅴ+Ⅵ)型，则需给予积极地免疫抑制治疗［4-5］。

1 治疗LN的主要免疫抑制剂和治疗方案

LN的免疫抑制治疗包括诱导阶段和维持阶段。诱导阶段主要是针对急性严重的活动性病变，使用的免疫抑制药物作用较强，剂量较大，以达到迅速控制免疫性炎症和临床症状的目的，诱导阶段一般持续6～9个月。维持阶段常选用副作用小，患者易耐受的免疫抑制剂，且使用剂量较小，目的在于维持病情的稳定，防止复发，减轻损伤以及随后的慢性纤维化病变。

2 诱导阶段

美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)关于狼疮性肾炎的最新诊疗指南(2012年)［5］(后文简称ACR指南)以及欧洲风湿病防止联合会/欧洲肾脏协会—欧洲透析和移植协会(Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA)的最新指南［6］(后文简称 EULAR/ERA-EDTA 指南)都推荐糖皮质激素联合霉酚酸酯或环磷酰胺(静脉注射)作为LN免疫抑制治疗诱导期的主要方案。在主要方案治疗无效或存在禁忌证等特殊情况下，其他免疫抑制剂(如环孢素A、他克莫司等)也可以作为备选方案。

2.1 糖皮质激素(glucocorticoid，GC) 糖皮质激素改善严重LN患者预后的效果是其他药物所不能及的，因此，它目前仍是治疗LN的基础和首选药物。GC通过抑制炎症细胞趋化和聚集，抑制多种致炎因子及抗体的产生和作用，减轻补体系统的激活已发挥抗炎抗免疫的作用［7］。然而，糖皮质激素的副作用却极大地影响了LN患者的生存率。许多关于SLE的研究发现，高剂量和长疗程使用GC是导致SLE患者不可逆性组织损伤的主要原因［8-10］。近年来，一些临床工作者对LN患者尝试减少GC剂量甚至减少GC使用的免疫抑制治疗方案，并取得了一定的成果。如在Condon等［11］的研究中表明，避免使用口服激素并不影响LN患者免疫抑制治疗的疗效，反而能大大降低长期使用激素相关的副作用。尽管目前对于糖皮质激素的使用剂量仍没有一个定论，但近期的LN相关研究中GC的起始剂量已经远远低于传统推荐剂量［12］。

《临床诊疗指南—肾脏病学分册》［4］(后文简称《指南》)中推荐的糖皮质激素使用方案为甲基泼尼松龙0.5 g·d-1静脉滴注，连续3 d冲击治疗，续以泼尼松(1 mg·kg-1·d-1)口服，4～8周后逐渐减量，每2 周减5 mg·d-1至20 mg·d-1，再每 2 周减2.5 mg·d-1直到每日或隔日5～15 mg维持。ACR指南［5］推荐甲强龙(0.5 ～1 g·d-1)持续 3 d，续以泼尼松(0.5～1 mg·kg-1·d-1)口服，后逐渐减量至最小有效剂量维持。EULAR/ERA-EDTA指南［6］推荐甲强龙(500～750 mg·d-1)持续3 d，续以泼尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)口服持续使用4周，后逐渐减量至10 mg·d-1以下持续4～6个月［12］。

2.2 环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX是一种烷化剂，对被抗原刺激进入增殖期各发育阶段的T细胞和B细胞均有抑制作用，可抑制补体活性，减轻肾损伤。CTX用于LN的治疗已有30多年的历史。早在19世纪70年代，有研究者就发现联合CTX(口服)和糖皮质激素较单独使用糖皮质激素可能对改善肾脏疾病患者的预后更有效［13］。然而，由于口服CTX可能带来的严重副作用，美国国立卫生研究院(National Institutes for Health，NIH)进行了一项临床试验以研究高剂量静脉用CTX(750 mg，qm ×6)对 LN 患者预后的改善［14］。研究结果显示高剂量静脉用CTX能显著改善LN患者的长期预后，然而，长期使用高剂量的CTX却带来了一系列严重的不良反应，尤其是不可逆的生殖毒性。在19世纪90年代开始的欧洲狼疮性肾炎临床试验(Euro-Lupus Nephritis Triallists)［15］尝试使用低剂量静脉用CTX(500 mg，q2w×6)。研究结果显示低剂量的CTX与高剂量的CTX对LN患者的疗效相当，且使用低剂量的CTX不会产生生殖毒性，其他使用高剂量CTX带来的不良反应也明显减少。

尽管CTX的毒性很大，且研究者们也一直在努力寻找能替代CTX的药物，然而，CTX是目前治疗LN的药物中唯一有长期评价数据的药物，因此，其仍作为LN治疗的主要药物之一用于免疫抑制治疗的诱导阶段。

《指南》［4］推荐CTX的使用方法为第1个月的剂量为0.75 g·m-2体表面积，以后每个月剂量为0.5～1.0 g·m-2体表面积，维持外周白细胞计数不低于4×109·L-1。如外周白细胞计数3.0～4.0×109·L-1，则剂量减半;如外周白细胞计数低于3.0×109·L-1，则需暂时停药。年龄＞60岁或血清肌酐 ＞ 300.6 μmol·L-1(3.4 mg·dl-1)的患者，剂量降低25%。总疗程6～9个月，总剂量＜9.0 g。ACR 指南［5］推荐低剂量“Euro-Lupus”IV CTX 方案(500 mg，q2w×6)或高剂量NIH IV CTX方案(750 mg，qm ×6)。EULAR/ERA-EDTA 指南［6］仅推荐低剂量IV CTX(3个月内总量不超过3 g)为首选方案，对于有不良预后因子的患者(肾功能严重恶化、存在大量新月体、纤维素样坏死)，也可以连续使用高剂量IV CTX(0.75～1 g·m-2)6个月，或连续使用口服CTX(2～2.5 mg·kg-1·d-1)3个月。

2.3 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)MMF是一种新型、选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，它能抑制嘌呤合成的限速酶，从而抑制T细胞和B细胞的增殖及抗体的合成。MMF用于LN的治疗无疑是该领域的一大突破。最初将MMF用于LN的治疗的研究来自中国香港的Chan等［16］鉴于CTX联合糖皮质激素治疗LN所带来的严重不良反应，该研究目的在于探究MMF联合糖皮质激素用于LN免疫抑制治疗诱导阶段的效果，结果显示MMF组患者的预后改善水平与CTX组相当，且MMF组的药物毒性显著低于CTX组。后期的大量研究都对该结果进行了验证。Zhu等［17］对所有关于MMF的随机对照临床研究的一项Meta分析也指出MMF诱导严重LN缓解的效果优于静脉用CTX，且MMF用于LN免疫抑制治疗的诱导阶段的不良反应少。

1) 舒适度。中国船级社(China Classification Society, CCS)在国际海事组织(International Maritime Organization, IMO)SOLAS修正案决议的基础上制定了“舒适度附加标志”的细则，包括COMF(NOISE N)噪声舒适性附加标志和COMF(VIB N)振动舒适性附加标志,N为舒适度等级1，2，3，其中：1表示舒适度最高等级；3表示可接受舒适度等级。由此可看出，船级社在随着航运发展的变革,逐步将客滚船舒适度要求标准化、具体化、规范化。

尽管MMF较CTX显示出相当甚至更优的疗效，且 MMF不良反应更小，没有生殖毒性，另外MMF还可能通过测定霉酚酸的滴度进行测定，但是由于MMF是一个相对较新的药，目前还没有长期评价的数据支持，因此仍不能取代静脉用CTX作为LN患者免疫抑制治疗诱导阶段的唯一首选［12］。

《指南》［4］推荐MMF诱导治疗起始剂量1～2 g·d-1，分2次口服。视患者体重、血浆白蛋白和肾功能水平，酌情调整剂量。有条件应监测血药浓度，目标血药浓度 MPA-AUC0～12h:30 ～45 mg·h-1·L-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推荐MMF诱导剂量为2～3 g·d-1口服持续6个月。

2.4 环孢素A(cyclosporine，CsA)CsA是一种来源于真菌的环状多肽，是一种外源性钙调磷酸酶抑制剂，具有很强的免疫抑制作用。其主要作用是抑制T细胞的活化、细胞因子基因转录和淋巴因子的释放。有研究显示［18］，CsA能有效诱导60% ～75%的膜性LN患者的蛋白尿症状的完全或部分缓解。然而，支持CsA对膜性LN的作用仅来自于小型观察性的短期随访研究，且使用CsA治疗的LN患者在停药后复发率高，因此，CsA可能成为对主要免疫抑制剂不耐受的膜性LN患者的一个备选药物［19］。

2.5 他克莫司(tacrolimus，FK506)FK506是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，既能通过抑制钙调磷酸酶的活性而选择性抑制白细胞介素-2的产生，又能通过非钙调磷酸酶途径抑制T淋巴细胞活化与增生，其作用较CsA强10～100倍［7］。在最近的一项前瞻性研究中［20］，他克莫司诱导LN患者完全或部分缓解的作用和高剂量静脉用CTX相当，且他克莫司组的不良反应显著低于CTX组。然而，它的毒性问题(高血压、肾损、对血脂的影响、震颤、多毛症、牙龈增生等)以及停药后疾病的高复发率使得它只能作为特殊LN患者免疫治疗诱导阶段的备选药物之一［12］。

2.6 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)AZA主要通过作用T细胞影响人体的免疫功能。在MFF和CTX治疗无效或有禁忌证的情况下，对于没有不良预后因子的患者，AZA可以作为MMF和CTX的替代疗法用于LN免疫抑制治疗的诱导阶段。但是使用AZA治疗的患者具有较高的狼疮活动风险［6］。

2.7 来氟米特(leflunomide，LEF)LEF是一种新型的小分子量免疫抑制剂，它能有效抑制免疫细胞的活化而产生免疫抑制作用。关于LEF治疗LN的相关研究［21-22］显示，与 IV CTX相比，LEF结合激素能用于增殖性LN诱导阶段能有效地改善患者的预后，且不良反应发生率少，可以考虑作为一个新的免疫抑制剂用于LN的治疗。然而，目前缺乏评价LEF长期安全性和有效性的数据，因此需进一步验证其在LN治疗领域的应用。

3 维持阶段

ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推荐低剂量口服MMF(2 g·d-1)或硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)联合低剂量口服激素持续使用至少3年作为维持阶段的首选方案。

3.1 硫唑嘌呤 CTX是最早被证明能长期有效的治疗LN，然而，长期应用CTX所带来的严重不良反应，尤其是生殖毒性使得该药不宜被选作LN免疫抑制维持治疗的免疫抑制剂，这也促使了大量研究的开展以寻找用于LN免疫抑制维持阶段的安全有效的药物。AZA是第一个被评价用于LN序贯疗法维持阶段的免疫抑制剂。Houssiau等［15］进行的欧洲狼疮试验(ELNT)结果显示，AZA用于LN免疫抑制治疗的维持阶段能够安全有效的巩固诱导阶段达到的肾功能缓解，预防肾损害的复发以及慢性肾病(CKD)的发生，且AZA相关的药物不良反应较IV CTX明显降低。另外一项随机对照试验［23］结果也显示AZA用于LN免疫抑制治疗维持阶段能安全有效的预防非持续性的血清肌酐加倍、肾损伤复发和带状疱疹感染。

目前，AZA是LN免疫抑制治疗维持阶段的首选药物之一。《指南》［4］推荐AZA维持期的剂量为1～2 mg·kg-1·d-1，口服。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推荐AZA剂量为2 mg·kg-1·d-1口服联合小剂量泼尼松(＜10 mg·d-1)持续使用至少3年，后尝试逐渐停药，先停激素。

3.2 霉酚酸酯 来自迈阿密大学的一项单中心研究［24］首次证实MMF能安全有效地用于不耐受长期IV CTX治疗的高风险SLE患者免疫抑制治疗的维持阶段。研究结果显示MMF和AZA作为LN患者免疫抑制治疗维持阶段的效果相当，且MMF组和AZA组的死亡率、CKD发生率以及肾损害复发率都要显著低于IV CTX组，另外，用药相关的严重不良反应，如闭经和严重感染的发生率也都显著低于IV CTX组。鉴于MMF和AZA是目前LN免疫抑制治疗维持阶段最常用的药物，研究者们进行了大量的研究以比较两者的治疗效果以及不良反应。大部分研究显示［17，25-26］，MMF 和 AZA 治疗 LN 的效果相当，但接受AZA治疗组血细胞减少和闭经的发生率较MMF组高。然而，Dooley等［27］的一项大样本且人种多样化的研究中显示MMF用于LN患者长期维持治疗的效果优于AZA，MMF组治疗失败率、肾损害复发率以及补救治疗的使用率显著低于AZA组。值得注意的是MMF的价格是AZA的十倍左右，因此应从药物经济学的角度对两个药物进行进一步比较［26］。

《指南》［4］推荐MMF维持期的口服剂量为0.5～0.75 g·d-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推荐口服MMF2 g·d-1联合小剂量泼尼松(＜10 mg·d-1)持续使用至少3年。

3.3 环孢素A 有研究指出［28］，钙调磷酸酶抑制剂环孢素A和他克莫司也可以作为LN患者免疫抑制治疗维持阶段的替代疗法。Moroni等［29］进行了一项随机对照试验以比较环孢素A和AZA用于LN维持治疗的效果，结果显示维持期使用环孢素A和AZA对患者预后改善的效果相当，但血细胞减少和各种感染的发生率在AZA组中较高，而关节痛和高血压的发生率在环孢素A组中较高。因此，环孢素A可以作为不耐受常规疗法LN患者的替代疗法，但需要特别关注其药物不良反应。《指南》［4］推荐环孢素A用于维持阶段的剂量为2～3 mg·kg-1·d-1，口服。

3.4 他克莫司 Chen等［20］对他克莫司和AZA用于LN维持治疗进行了比较，发现两组患者的预后改善情况相当，且他克莫司组血细胞减少的发生率显著低于AZA组。因此，他克莫司也可以作为LN维持阶段的备选药物之一。《指南》［4］推荐他克莫司用于维持阶段的剂量为0.05～0.075 mg·kg-1·d-1，口服。

4 小结

所有治疗LN的药物和方案都是为了防止狼疮性肾炎的进展和复发，保护肾功能，防止治疗带来的损伤，最终提高患者的生活质量和生存率。近几十年内研究者们在探索LN治疗的领域已经取得了很大的进展，但是ESRD发生率逐渐增长的趋势［12］说明目前的治疗方案还存在很大的局限性。尽管如此，新型免疫抑制剂的出现给临床提供了更多的选择，为临床工作者提供了更多的参考以综合考虑影响预后的因素、患者的病理状态、患者对治疗方案的响应以及药物本身的不良反应制定最佳的免疫抑制治疗方案。

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