丹参酮ⅡA对心室重构作用的研究进展

张蓓蓓，蔡 辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏南京 210002)

心室重构是心脏负荷过重时的代偿反应，也是心力衰竭早期的重要病理过程，包括心肌细胞丧失、适应不良性心肌肥大，心肌纤维化等病理改变。丹参酮ⅡA(TanⅡA)是中药丹参的脂溶性成分之一，其磺化剂STS现已广泛用于心绞痛、脑卒中、肿瘤、肝纤维化等疾病的临床治疗。过去10年，国内外对TanⅡA抗心室重构进行了大量的研究，认为TanⅡA对多种心血管疾病所致心室重构均有一定的治疗作用。本文对近年来丹参酮TanⅡA及丹参酮ⅡA磺酸钠(STS)抗心室重构的相关研究进行综述。

1 改善心肌肥大

心肌受损和机械负荷过重，可影响神经内分泌和细胞因子合成，引起心肌代偿性肥大，晚期可导致心律失常、心力衰竭，故及早逆转心肌肥大对拮抗心室重构具有重要意义。心肌肥大的启动和发展与多条细胞信号转导通路有关，如钙调神经磷酸酶(CaN)系统、PKC系统、JAK/STAT通路、MAPK系统和PI3K/Akt系统等［1-2］。从心肌肥大到心衰的发展过程中，心肌细胞内Ca2+明显增加，主要用以代偿衰竭心肌减少的收缩力，严重钙超载则诱发细胞凋亡。多项实验证明，TanⅡA可以通过多种作用机制阻止心肌肥大。

Takahashi等［3］对比 STS对血管紧张素(Ang)-Ⅱ诱导的心肌细胞和成纤维细胞直径和立早基因c-jun表达的影响时发现，Ang-Ⅱ促使心肌细胞蛋白合成加快，细胞肥大和成纤维细胞增殖。STS可以抑制心肌细胞肥大和c-jun的表达，同时阻止心肌细胞内钙超载，但成纤维细胞直径和c-jun无影响。进一步研究发现，立早基因c-fos也是STS逆转心肌细胞肥大的重要靶点［4-5］。

异丙肾上腺素可以诱导心室肌细胞面积增大和心房利钠肽、B型利钠肽、β-主要组织相容性复合体、CaN、活化T细胞核因子(NFATc)3蛋白表达升高，TanⅡA通过抑制CaN/NFATc3信号通路，改善异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大［6］。

Li等［7］发现TanⅡA抑制高血压大鼠心肌肥大并不依赖于降低血压，而可能是通过下调Ang-Ⅱ1型受体mRNA和Smad-3水平，增加Smad-7产生，阻断心肌局部TGF-β1/Smad信号通路发挥作用的。TanⅡA 还有可能通过干预 AktB［8］、MEK/ERK［9］等信号转导通路而逆转心肌肥大。

研究发现，肥大心肌除结构改变外，还存在神经、电生理异常，常可导致恶性心律失常及心脏性猝死。TanⅡA改善肥大心肌的交感神经重构［10］，降低肥大心肌细胞上快激活延迟整流钾电流(Ikr)和慢激活延迟整流钾电流(Iks)的密度［11］，故可用于防治肥大心肌心律失常。

2 减少心肌细胞凋亡

心肌细胞凋亡导致的心肌收缩力进行性下降是心力衰竭的重要因素［12］。心肌细胞凋亡与缺血、缺氧，局部炎性因子的激活，氧化应激，细胞内钙超负荷，促凋亡基因及蛋白的过度表达等因素有关。目前发现的细胞凋亡有关基因有3类，促细胞凋亡基因(Bcl-2、EIB、IAP)、抑制细胞凋亡基因(P53、Bax、ICE)和在细胞凋亡过程中起双向调节作用的基因(c-myc、Bclx)。半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3是目前公认的凋亡关键性蛋白，其激活是细胞凋亡不可逆转的标志。

上调 Bcl-2 及下调 Bax、P53 的表达［13-14］，是TanⅡA抑制心肌凋亡的重要机制。Hong等［15-16］用Ang-Ⅱ和阿霉素诱导乳鼠心肌细胞凋亡，发现TanⅡA对心肌细胞有保护作用，可以显著提高活性Akt水平，降低心肌细胞caspase-3活性，下调Bcl-XL的表达，减少活性氧形成。TanⅡA的这种作用可被PI3K拮抗剂所阻断，而敲除Akt SiRNA后，TanⅡA抑制心肌细胞凋亡的作用显著弱化。Gao等［17］的研究发现TanⅡA抑制阿霉素诱导的心肌凋亡呈剂量依赖性，这种作用与减少活性氧形成，上调Bcl-2/Bax比例有关。

研究发现，miR-133具有抗心肌细胞凋亡的功能［18］，冯俊等［19］采用胸主动脉缩窄法建立心力衰竭大鼠模型，并给予连续12周的TanⅡA治疗，同时部分心衰大鼠皮下连续泵入miR-133抑制剂antagomirs，研究结果发现TanⅡA可降低心力衰竭大鼠心肌凋亡水平，可能的机制是上调miR-133水平。Zhang等［20］则在细胞水平的研究中进一步证实，TanⅡA上调miR-133表达，抑制低氧环境中的乳鼠心肌细胞凋亡，是通过活化MAPK ERK1/2实现的。

Yang等［21］分别用STS干预左冠状动脉前降支结扎急性心肌梗死模型大鼠和H2O2处理过的乳鼠心室肌细胞，结果发现，STS能缩小MI大鼠梗死区面积，降低血乳酸脱氢酶含量，缓解H2O2诱导的心肌细胞稳定性下降，减少心肌细胞凋亡，与抑制JNK活化有关。

3 抑制心肌纤维化

心肌纤维化(Myocardial fibrosis，MF)是指心肌间质中胶原沉积增多，各型胶原比例失调(以Ⅰ型、Ⅲ型胶原为主)和排列紊乱。心脏成纤维细胞是合成胶原的主要细胞，在受到炎症、损伤、缺血、缺氧、药物等因素刺激后活化。活化的成纤维细胞可发生功能和表型的改变，转变为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的肌成纤维细胞(MFB)，后者是控制MF进展的重要靶细胞。同时，在各种促纤维化因子的作用下，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成和降解失衡，引起ECM过度积聚，最终造成MF。

TanⅡA不仅可以调节胶原代谢关键酶—基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂平衡［22］，还能有效地抑制大鼠心肌间质成纤维细胞向MFB分化［23］。

常文静等［24］认为 TanⅡA抑制减轻 MF的作用，可能与其抑制ROCK1表达，下调转化生长因子(TGF)-β1和核转录因子(NF)-κB p65 水平有关。Ren等［25］发现 TanⅡA通过抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α/NF-κB信号途径，减轻炎症反应，保护损伤心肌，改善梗死后MF程度。一方面TanⅡA可以减少急性心肌梗死大鼠巨噬细胞浸润和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、TGF-β1、NF-κB p65 的表达。另一方面体外细胞培养实验也发现，TanⅡA可以抑制TNF-α诱导的成纤维细胞 MCP-1、TGF-β1的表达。

周代星等［26］发现，TGF-β1在一定范围内以时间依赖方式诱导成纤维细胞结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原、磷酸化Smad3及Smad7的表达，TanⅡA预处理可显著下调磷酸化Smad3、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原表达，上调Smad7蛋白表达。故认为TanⅡA抑制MF可能与部分阻断TGF-β1/Smads信号通路有关。

另有多项研究证实，TanⅡA抑制MF与抗氧化有关［27-28］。活性氧在Ang-Ⅱ诱导的心脏成纤维细胞血管内皮素(ET)-1表达和细胞增殖中具有重要作用［29］。NO由内皮型NO合酶(eNOS)催化产生并释放，在心肌纤维化调节中起关键作用［30］。TanⅡA除抑制心脏成纤维细胞增殖和ET-1表达，还能抑制Ang-Ⅱ诱导的活性氧合成和ERK磷酸化，增加NO合成，且eNOS合酶抑制剂—L-NAME可以弱化TanⅡA的抑制作用及Ang-Ⅱ诱导的细胞增殖。故TanⅡA阻止心脏成纤维细胞增殖是通过干扰活性氧形成和eNOS-NO通路的活性实现的［31］。Wang等［32］认为TanⅡA抗“两肾二夹”高血压大鼠MF，与部分抑制NADPH氧化酶活性有关，但并不依赖于降低血压。

4 小结

活血化瘀中药丹参是唇形科植物丹参的根，现代药理实验证实，丹参具有抗凝、抗血栓形成，改善微循环，降血脂、抗动脉粥样硬化，保肝，改善血液和造血功能，抗炎，抗癌等作用。TanⅡA是其有效脂溶性成分之一，在防治各种心血管疾病所致的心室重构方面均取得了较好的功效，其机制包括:改善心肌肥大，减少心肌细胞凋亡，抑制心肌细胞外基质中胶原的沉积及改善心脏神经重构和电生理异常等。TanⅡA多靶点的药理作用使其具备广阔的临床运用价值，有必要进一步研发，分子和基因水平的研究应是将来主要的研究趋势。

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