新生儿时期起病的遗传性代谢病2例并文献复习

黄玲玲，梁 霞，牛曼曼

(安徽医科大学第二附属医院儿科，安徽合肥 230601)

遗传代谢性疾病(inherited metabolic disorders，IMD)或称先天性代谢缺陷病(inborn errors of metabolism，IEM)，是由于遗传性代谢途径缺陷，导致异常代谢产物蓄积或必需物质缺乏，而出现相应临床症状和实验室检查异常的一类疾病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、维生素等多种物质的代谢异常，可导致多个系统受损。根据美国医学遗传科学院(The American College of Medical Genetics，ACMG)颁布的新生儿筛查指南［1］，需要筛查的54种IMD疾病中，有38种可以采用串联质谱(tandem mass spectrometry MS/MS)方法分析，其中甲基丙二酸血症、枫糖尿病均属于首要筛查项目，故结合我科病例资料及相关文献复习，探讨新生儿期起病的常见遗传代谢性疾病临床特点，做到早诊治，从而改善预后。

1 病例资料

例1，女，11 d，因发热2、3 d伴少吃少动入院，系第1胎第1产，母孕40+2周剖宫产娩出，出生体重3 800 g，入院查体:体温 36.7°，脉搏每分钟 165次，呼吸每分钟48次，体重2 870 g，反应差，无哭声，面色苍白发灰，口周及甲床紫绀，前囟平软，呼吸急促，呼吸音粗糙，无啰音，心音稍低钝，腹平软，脐带未落，脐轮稍红肿，见血痂及少量血性渗出，有臭味，肝肋下4 cm，质软，脾肋下未及，四肢凉，皮肤干燥，弹性欠佳，肌张力低，原始反射未引出。母25岁，孕期无特殊，父28岁，家族史无特殊。诊断考虑新生儿脐炎、败血症、化脓性脑膜炎可能，予美罗培南抗感染、盐水扩容、呼吸机辅助呼吸、丙球支持等处理，入院后相关检查如下:血常规示白细胞5.53 ×109·L-1，中性粒细胞46.4%，血红蛋白 146 g·L-1，血小板 228 ×109·L-1，总胆 47.9 mmol·L-1，CO2-CP 8.5 mmol·L-1，超敏 C 反应蛋白 0.5 mg·L-1，血气分析(接呼吸机后半小时)Na 152 mmol·L-1，K 3.1 mmol·L-1，iCa 1.39 mmol·L-1，pH 7.15，PCO211.9 mmHg，PO2136 mmHg，HCO34.2 mmol·L-1，BE-25 mmol·L-1，SO298% ，FT3 2.340 pmol·L-1，FT4 10.550 pmol·L-1，TSH 0.098 mIU·L-1，急诊腰穿检查脑脊液常规生化示白细胞5×106·L-1，血糖检测正常，经处理后患儿自主呼吸恢复，予入院后24 h撤机，因感染相关指标检查如血培养、脑脊液培养、超敏CRP均未见异常，临床体温稳定，无抽搐等相关表现，但患儿一直反应差，少动，吸吮无力，管饲喂养，故高度怀疑遗传性代谢病，随即送检血串联质谱及尿气相色谱—质谱检测(合肥金域医学检验所)，入院后第7天监测发现，原先恢复正常的血CO2-CP再度降至10.7 mmol·L-1，血常规示白细胞 2.02 ×109·L-1，中性粒细胞31.9%，血红蛋白112 g·L-1，血小板13×109·L-1，超敏 C 反应蛋白 0.67 mg·L-1，血氨 120 μmol·L-1，当天患儿再度出现呼吸困难，再次予呼吸机辅助通气，上机过程中即发现患儿开始出现抽搐现象，同时体温再度升高，血串联质谱示丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高，伴游离肉碱降低，提示甲基丙二酸血症或丙酸血症，尿气相色谱—质谱示丙酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高，提示丙酸血症。予大剂量维生素B12、亚叶酸钙、左卡尼汀治疗，入院第8天因治疗效果不明显，家属放弃治疗出院后失访。

例2，女，10 d，因少吃少哭少动5 d入院，系第1胎第1产，母孕39+1周因“脐带绕颈两周”剖宫产娩出，否认出生窒息史，出生体重3 400 g。入院查体:体温36.8°，脉搏每分钟158次，呼吸每分钟47次，体重2 770 g，反应差，前囟平软，皮肤无黄染，心肺听诊无特殊，腹软，肝脾肋下未及，四肢肌张力高，原始反射弱，尿液无明显异味。入院后急查末梢血糖1.4 mmol·L-1，血气分析 Na 138 mmol·L-1，K 4.3 mmol·L-1，iCa 1.71 mmol·L-1，Hct 13.9 g·dL-1，pH 7.205，PCO222.2 mmHg，PO245 mmHg，HCO38.9 mmol·L-1，BE-19 mmol·L-1，SO274% ，血常规白细胞 11.27×109·L-1，中性粒细胞40.7%，血红蛋白 125 g·L-1，血小板 789 ×109·L-1，肝肾功能、电解质、超敏C反应蛋白均未见明显异常，头颅MRI提示双侧基底节区、半卵圆中心、脑干、脑桥、延髓及双侧小脑半球对称性异常信号。诊断考虑新生儿低血糖、代谢性酸中毒，同时因头颅MRI异常改变非低血糖脑损伤好发部位，故怀疑遗传性代谢病，随即送检血串联质谱及尿气相色谱—质谱检测(南京圣元惠仁医学检验所)。入院后低血糖很快纠正，但患儿一直喂养差，配方乳每次30 mL，q3h喂养，并予静脉营养支持，入院第1天患儿即出现阵发性四肢肌张力增高，并且出现次数逐渐频繁，入院第4天出现频繁呼吸暂停，予呼吸机辅助通气，此时患儿尿液呈明显烧焦糖气味，血串联质谱示亮氨酸LEU、缬氨酸VAL显著升高(LEU3732.42，VAL657.29)提示枫糖尿病，尿气相色谱—质谱示2-羟基异戊酸、2-酮-异戊酸、乙酰乙酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸及乙酰甘氨酸增高提示枫糖尿病，入院第10天因治疗效果欠佳，患儿一直无法建立自主呼吸，家属放弃治疗后死亡。

2 结果

在万方数据库及维普数据库检索，2005年至今国内共报道新生儿甲基丙二酸血症70例［2-10］，包括本组1例，共71例。1996年至今国内共报道新生儿枫糖尿病20例［11-14］，包括本组1例，共21例。甲基丙二酸血症71例中女27例，男44例，发病年龄1～27 d，55例出生1周内起病，28例有家族史如母亲不明原因死胎、流产或同胞不明原因夭折、智力低下，71例均有喂养困难表现，71例均行血串联质谱或(和)尿气相色谱—质谱检测，38例MRI/CT有异常信号，52例死亡或放弃治疗，19例经维生素B12、低蛋白饮食等治疗者病情不同程度好转。枫糖尿病21例中女8例，男13例，发病年龄在3 h～8 d，9例有家族史如母亲不明原因死胎、流产或同胞不明原因夭折、智力低下，21例均有拒乳、吃奶差等喂养困难表现，11例有特殊气味，21例均行血串联质谱或(和)尿气相色谱—质谱检测，11例MRI/CT有异常信号，15例死亡或放弃治疗，1例并发脑瘫，5例经特殊配方奶粉治疗者病情不同程度好转。

3 讨论

迄今为止发现的遗传代谢性疾病已超过1 000种，虽然IMD单一病种发病率较低，每种疾病均属少见病或罕见病，但因病因繁多，总体患病率可达活产婴儿的1/500，其中已被认识的新生儿期起病者约有100多种［15］，并多为氨基酸、有机酸和脂肪酸等小分子物质的代谢缺陷，起病急，病情重，进展迅速，病死率高，由于临床表现缺乏特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、脓毒症、急慢性脑病或脑变性病，治疗效果欠佳。国外大样本筛查研究结果表明［16］，甲基丙二酸血症发病率在1/169 000～1/48 000，系有机酸代谢病中最常见疾病。枫糖尿病则是一种少见的常染色体隐形遗传病，系氨基酸代谢病，总体发病率1/185 000，特定人群(孟诺派教徒)高达1/380［17］。国内尚缺乏大规模流行病学资料，杨楠［18］等报道国内新生儿期甲基丙二酸血症最常见，其次为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、枫糖尿病、丙酸血症和异戊酸血症。陆炜［19］等报道高危新生儿IMD疾病谱复杂多样，以甲基丙二酸血症和枫糖尿病最多见。自1990年 Millington［20］等首次将串联质谱用于新生儿筛查以来，20多年来串联质谱已经发展成为IMD筛查中最理想的分析技术，可以同时测定生物样品中多种目标代谢物，通过一次实验即可筛查出包括氨基酸、有机酸代谢紊乱、脂肪酸氧化缺陷在内的多种遗传代谢性疾病，实现了“一种实验检测多种疾病”，目前欧、美、澳洲、新加坡及中国台湾地区都已经普及串联质谱新生儿疾病筛查方案。

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)又称甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria)，是最常见的先天性有机酸代谢异常，为常染色体隐性遗传［21］，主要因甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素及甲基钴胺素缺陷，导致患者体内甲基丙二酸、甲基枸橼酸、同型半胱氨酸、3-羟基丙酸及丙酰肉碱(propionylcarnitine，C3)等增多，造成多脏器损伤，尤其是神经系统损伤，同时大量有机酸由尿液排出，故可通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测血 C3、尿气相色谱-质谱(GC/MS)检测尿有机酸进行诊断。根据酶缺陷类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及辅酶钴胺素代谢缺陷两类，迄今已发现七种亚型。另外根据维生素B12负荷试验(连续3 d肌肉注射 VitB121 mg·d-1)，临床分为VitB12有效型和无效型。MMA发病年龄各异，从新生儿期至成人期均可发病［22］，新生儿期发病者起病较早，多在1周内出现，起病急骤，临床表现主要有喂养困难、代谢性酸中毒、呼吸困难、呕吐、惊厥、意识障碍等，极易被误诊为新生儿缺氧缺血性脑病、败血症、急性脑病等常见疾病，死亡率、致残率高。家族史如母亲不明原因流产、同胞不明原因死亡或有神经精神障碍等是诊断遗传性疾病重要的参考线索，建议对家族史异常的患儿，高度注意遗传代谢病的可能性。MMA神经系统损伤以脑损伤为著，影像学以双侧基底节，尤其是苍白球病变多见，亦可引起弥漫性脑白质病变，以深部白质为主，在 MRI上呈现长 T2信号［23］。MMA的诊断目前分为3个层次［24］，即代谢物水平、酶蛋白水平和DNA水平。LC-MS/MS和(或)GC/MS准确、灵敏度高、特异性强，筛查适应证广，但由于多种因素可导致血C3升高或尿甲基丙二酸水平轻度升高，故对于LC-MS/MS和(或)GC/MS检测结果轻度异常的患儿不能轻易诊断该病，而需要反复检测或基因检测等才能诊断或排除该病［25］。酶学分析是确诊依据，可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。基因突变分析是甲基丙二酸血症分型最可靠的依据。另外通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水甲基丙二酸测定，还可进行产前诊断。MMA的治疗应根据分型进行个体化饮食与药物干预。急性期治疗以补液、纠酸为主，同时限制蛋白质摄入，供给适当的热量。VitB12有效型治疗以VitB12为主，多数不需要特殊奶粉治疗，预后较好。VitB12无效型治疗以饮食治疗为主，理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉，预后较差。

枫糖尿病(maple syrup urine disease，MSUD)是一种少见的常染色体隐形遗传病，最初是1954年Menkes等［26］首次报道，因患儿尿有特殊烧焦糖味而得名。该病临床特点为特殊枫糖味和中枢损害。Peinemann［27］等证明 MSUD 是由于支链 α-酮酸脱氢酶复合体的先天性缺陷，支链氨基酸转氨形成的相应支链α-酮酸不能氧化脱羧，组织中的支链氨基酸和支链α-酮酸异常升高，体液排出α-酮酸因而出现类似枫糖的气味。Zinnanti［28］等认为支链氨基酸在脑内蓄积，导致髓鞘生成障碍、三羧酸循环障碍、氧化代谢障碍及Na+/ATP酶功能障碍，从而引起中枢损害。根据发病时间和病情进展情况分为5型［29］:经典型、中间型、间隙型、硫胺(维生素 B1)有效型、二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型。根据维生素B1负荷试验分为有效型和无效型(VitB1200 mg·d-1治疗3周，临床症状明显改善，血亮氨酸水平降低超过30%即为有效型，反之为无效型)。新生儿期发病者常为经典型，也最严重，主要表现为喂养困难、呕吐、嗜睡等非特异症状，同时可伴有尿异味，病情危重，进展迅速，短期即可进展为昏迷，导致死亡或引起神经损伤，存活者常遗留永久性神经损伤及严重的智力障碍。新生儿期起病者头颅MRI可呈特异性脑水肿表现［30］:MSUD水肿，即与新生儿的髓鞘化进程相一致的部位如小脑深部白质、背侧脑干、大脑脚、内囊后肢等在DW1上表现为明显高信号，以及弥漫性脑水肿。LC-MS/MS和(或)GC/MS同样可用于MSUD的早期快速诊断，韩连书［31］等报道LC-MS/MS联合GC/MS检测诊断该病。MSUD的治疗原则以限制天然蛋白质摄入同时给予配方营养粉(不含缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)治疗，需额外补充缬氨酸以降低体内亮氨酸水平，减轻脑损伤;而对于VitB1有效型患者需要给予VitB1(200～400 mg·d-1)口服。新生儿期起病的MSUD急性期治疗目标为控制支链氨基酸堆积并促进蛋白合成、抑制蛋白分解;慢性期治疗目标为限制支链氨基酸饮食使患儿得到足够的生长发育。

总之，在新生儿期遇到不明原因的喂养困难、反应差、呕吐、抽搐、意识障碍、肌张力异常等表现，而又不符合新生儿缺氧缺血性脑病、败血症等常见疾病表现，或经抗感染、止惊厥等积极治疗效果不佳，家族史有异常情况，头颅MRI表现不同形式脑内多发异常信号影，应高度怀疑IEM可能，及早留取血样和尿样行LC-MS/MS联合GC/MS检测，尽可能做到早期诊断、治疗，从而降低新生儿期病死率、减轻或避免不可逆的脏器损伤。

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