老年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征治疗的研究进展

许琰 杨宇

老年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征治疗的研究进展

许琰 杨宇

杨宇 教授

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是睡眠时胸腹部在呼吸运动的情况下由各种原因引起上呼吸道各段塌陷阻塞，口鼻呼吸气流反复停止，从而导致反复发作的夜间低氧和高碳酸血症。OSAS临床常表现为打鼾、睡眠结构紊乱、白天精神差、嗜睡等症状，可引起高血压、冠心病、糖尿病和脑血管疾病等多种并发症［1⁃2］，使心力衰竭、心肌梗死、脑血管意外及死亡的发生率增加［4⁃5］；中重度OSAS患者导致交通事故发生率增加［3］。对老年OSAS患者研究发现，与同年龄、性别的对照组比较，OSAS患者的生活质量，尤其是活力受到损害［6］；OSAS患者存在认知功能受损，且受损程度与疾病严重程度相关［7］。OSAS与高血压关系密切，最新的研究表明OSAS患者的严重程度与非杓型高血压患者的收缩压、平均动脉压相关［8］；同时OSAS也是糖尿病［9⁃10］、肾功能不全［11］、Barrett食管［12］等各系统的重要合并疾病和（或）潜在危险因子。然而，也有新的研究发现，相比于无OSAS的患者，合并OSAS的非致死性心肌梗死的患者中，心肌的损害更轻微［13］。这一结果被认为是源于缺血预适应对心肌的保护作用。随着OSAS的临床流行病学的调查以及发病机制认识的深入，OSAS作为疾病越来越受到关注，其治疗也有较大发展。OSAS的治疗方法很多，其临床疗效各有特点及优劣性，本文就有关老年OSAS的治疗研究进展作一综述。

1 无创机械通气

1980年，Sullivan等［14］率先将持续气道正压通气（continuous po⁃sitive airway pressure，CPAP）应用于重度OSAS患者，取得了良好的效果，开创了机械通气治疗OSAS的时代。CPAP是通过机器为气道提供持续的压力，使气道狭窄部位扩张，减少上气道阻力，可有效解决睡眠呼吸暂停，提高血氧饱和度，改善睡眠结构。许多研究均表明，CPAP在改善中重度OSAS患者的症状方面，较安慰剂、口腔矫治器、手术及药物治疗效果更佳。CPAP可以降低呼吸暂停低通气指数（AHI），降低血压、减少心律失常，提高血氧饱和度以及改善睡眠质量［15⁃18］。Nishihata等［19］研究了130例年龄65～86岁，患有心血管疾病的中重度OSAS患者，分为CPAP治疗组（n＝64）及对照组（n＝66）。主要的观察终点为心血管死亡及因心血管疾病住院。结果显示，对照组的无事件生存率较治疗组明显降低。试验结果表明未治疗的OSA是心血管事件发生的独立危险因素；而CPAP治疗能够改善老年患者的心血管结果。最近Garcia⁃Rio等［20］报道了一项持续随访了6年的队列研究。192例急性心肌梗死的患者及96例无冠脉病变的对照者被纳入研究。行多导睡眠监测（PSG）后，AHI≥5的患者行每日＞3.5 h的CPAP治疗。观察终点为再发的心肌梗死或行血运重建治疗。结果证明，OSAS是心肌梗死的独立预测因子；接受了CPAP治疗的OSAS患者比未接受治疗的患者，心肌梗死的再发生率及血运重建治疗的发生率均降低，且与正常对照组接近。李丹等［21］研究了中重度OSAS合并血压晨峰的患者34例，行CPAP连续治疗5晚后血压晨峰现象明显改善。提示对于药物控制不理想的此类临床患者，可进行PSG检查OSAS，并对中重度患者进行CPAP治疗。Martínez⁃García等［22］对194例OSAS伴有顽固性高血压的患者进行研究，他们被随机分为CPAP治疗组及对照组。对照组仅口服药物，CPAP组接受口服药物＋CPAP治疗12周。结果显示CPAP治疗组的血压下降程度优于对照组，具有显著差异，同时能改善夜间血压模式。Giles等［16］综合了36项共纳入了1700例OSAS患者CPAP治疗的随机对照试验，总结出相对于对照组，CPAP治疗组的患者无论是在主观的嗜睡、生活质量、认知功能及血压等各方面均有优势。

CPAP被首选推荐给中重度的OSAS患者，但目前还存在一些不足：（1）CPAP使用感差，导致其依从性不佳，是其长期获益的最大阻碍。Lindberg等［23］研究发现，65%～89%的患者会在＞70%的夜晚使用CPAP呼吸机，每晚4 h，并约一半的人在使用2～3年后停止使用。一些危险因素及并存的条件将降低依从性：高龄、糖尿病、肥胖、吸烟以及抑郁，均会导致患者不能长期坚持使用CPAP。（2）价格比较昂贵，限制了临床的广泛使用。Tarasiuk等［24］综合研究了OSAS的治疗费用，认为OSAS患者的治疗费用增加与其心血管疾病的发病率增加相关；并认为在高危OSAS患者中推行CPAP治疗将避免更为高昂的医疗支出。所以，临床医生必须对OSAS患者做好健康宣教工作，使其知晓治疗的重要性及经济性。（3）CPAP并非适用于所有的老年OSAS患者，对于气道压力极高、合并慢性充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病患者，更适宜选用双水平气道正压通气（BIPAP）改善心功能、改善通气；对CPAP不耐受的患者，也可以选用BIPAP呼吸机治疗。

2 口腔矫治器

口腔矫治器（oral appliance）的作用机制是通过器具被动改变睡眠时舌体和（或）下颌位置，避免舌后坠，防止上气道阻塞或改善上气道狭窄，达到呼吸顺畅的目的。主要有下颌前移矫治器、舌牵引器、腭作用器等3大类。腭作用器通过限制软腭下垂防止气道阻塞，因舒适度差，易引起恶心感，目前很少采用。舌牵引器适用于舌体肥大患者，可限制肥大舌体阻塞气道［25］。下颌前移矫治器的治疗原理是通过前移下颌并保持前伸状态，使舌骨向前向下移位，增加骨性咽腔扩大上气道，有效减少上气道狭窄，达到消除鼾声和防止呼吸暂停的目的，改善OSAS患者的症状。口腔矫治器在治疗初期，部分患者会有口干、牙齿或颞下颌关节不适、唾液分泌增加的不适感，目前在老年患者中使用率较低。最近，Anandam等［26］对177例使用CPAP治疗、72例接受下颌前移器矫正治疗及212例未接受治疗的OSAS患者进行前瞻性研究，结果显示CPAP治疗及下颌前移矫治器治疗的患者组心血管死亡率均较未治疗组明显下降。CPAP及下颌前移器可能均能降低重度OSAS患者致死性心血管事件的发生。这为临床不能耐受CPAP治疗的患者提供了强有力的下颌前移矫治器的使用指导。

3 减轻体质量

肥胖是OSAS最重要的危险因素之一［27⁃28］。肥胖者舌、咽部及腭部等上气道及颈部脂肪过度沉积、浸润，使软组织体积增大，上气道顺应性异常，仰卧位睡眠时进一步塌陷压迫气道，从而导致阻塞性呼吸暂停。另外，肥胖者腹部脂肪较多，使横膈抬高，降低了肺活量，而胸部脂肪的增加使胸廓顺应性下降，这也是造成阻塞性睡眠呼吸暂停的一个因素。通过饮食控制减轻体质量对于肥胖的OSAS患者应是首要的建议。有研究表明，体质量指数（BMI）每升高一个标准差，OSAS的危险率会升高4倍［29］。对肥胖的OSAS患者，减轻体质量，可有效改善睡眠呼吸暂停。顾建华等［30］采用低热量饮食（84～105 kJ／kg）和（或）运动减重后，使OSAS患者的严重程度得到改善，并使部分轻度患者治愈。李宁等［31］认为，正常范围内的体质量并不加重OSAS风险，减肥疗法可能只局限于超重或肥胖患者，减肥时体质量达到正常即可。需要注意的是，在减肥过程中，还需要考虑老年人的耐受性。

4 体位疗法

体位疗法即通过改变睡眠时的体位姿势，由仰卧位改为侧卧位，来减轻OSAS的症状，改善患者睡眠呼吸紊乱，提高睡眠质量，可以延缓或阻止病情发展。Richard等［32］研究报道，＞50%的患者为仰卧位依赖型OSAS：仰卧位时的AHI超过其他体位时的2倍。舌根与软腭后移可以造成上气道管腔狭窄或阻塞，是睡眠呼吸暂停的一个主要原因，侧卧位时，可避免舌根与软腭后移而阻塞上气道。由于老年人血运功能降低，如长期保持某一侧位，易引起褥疮，且睡眠后体位为无意识性的，亦不能保持长期侧卧位。如为治疗OSAS而被动频繁更换侧卧位，会使患者频繁觉醒，对睡眠质量会有一定的影响，故体位疗法只能作为辅助疗法。

5 药物治疗

最新发表在《内科医学年鉴》上的《成人睡眠呼吸暂停综合征的管理：来自美国医科大学的临床实践指南》［33］，综合了7个随机对照试验的证据，结果显示：药物治疗，包括米氮平、赛洛唑啉、丙酸氟替卡松、帕罗西汀、泮托拉唑、激素加CPAP（与CPAP单独）、乙酰唑胺、普罗替林，均不优于CPAP治疗。各个研究报道了不同药物干预，结果也不完全一致。既往研究亦认为，没有对OSAS患者广泛有效的药物［34］。药物治疗仅限于继发性OSAS患者的病因治疗，如莫达非尼、甲状腺激素、糖皮质激素等药物。张婉等［35］对OSAS合并重度慢性阻塞性肺疾病患者在平喘药物基础上加用福莫特罗／布地奈德粉吸入剂（信必可都保）治疗取得较好疗效；肖启等［36］应用茴拉西坦治疗老年OSAS认知损害，可改善患者睡眠呼吸紊乱，提高睡眠质量；周燕等［37］采用罗格列酮对OSAS陆川猪模型进行实验，发现罗格列酮干预治疗后AHI降低，最低血氧饱和度升高，与对照组比较有统计学差异，可能是罗格列酮通过减轻胰岛素抵抗，下调血清和脂肪组织抵抗素、瘦素mRNA及蛋白表达，从而发挥其对OSAS的干预作用，这一研究为药物治疗OSAS提供了新的思路。

中医认为OSAS本虚标实，所涉及病理因素有痰、湿、气、血疲，其主要病机有痰湿内蕴、气滞血疲、心阳不足及肺脾肾虚。许多研究表明临床上最为常见的证型为痰湿证，疲血证次之，中老年患者多以虚证为主。中医药在治疗方面积累了一定的经验。赵俐黎［38］对43例肥胖合并OSAS的患者行自拟瘦身汤治疗。药物组成：枸杞子15 g，山药15 g，何首乌15 g，陈皮12 g，瓜蒌12 g，决明子9 g，山楂9 g，车前子12 g（另包），甘草6 g，枳壳9 g，冬瓜子15 g，辛夷9 g。加减：痰湿内盛型，加半夏9 g、竹茹9 g；胃强脾弱型，加白术12 g、黄连9 g；气滞血瘀型，加川芎9 g、丹参20 g。水煎服，每日1剂，分2次口服，连服30 d。结果提示有效率达86%。陈定宇等［39］观察治疗了30例肥胖OSAS患者，均予以茶碱缓释片及以二陈汤加减：法半夏12 g，陈皮6 g，茯苓15 g，苍术15 g，佩兰10 g，桔梗10 g，枳壳6 g，黄芪30 g，川芎10 g，当归10 g，生地黄10 g，甘草5 g。水煎200 ml，每日1剂，分2次口服。治疗3月后观察疗效，有效率达83.3%。越来越多的研究提示，中医药治疗OSAS可能有一定疗效，为临床不能耐受CPAP治疗的患者提供新的治疗选择。

6 手术治疗

手术治疗OSAS的目的是解除上气道存在的结构性狭窄因素，减轻和消除气道阻塞，防止气道软组织塌陷。各方法的治疗有不同的优点和适应证，治疗应因人而异，采取有针对性的治疗。主要有以下几大类。

6.1 鼻手术 如鼻中隔、鼻甲、息肉及鼻窦炎手术、肿瘤、鼻畸形矫正等方法，目的是解除鼻和鼻咽部诱发OSAS的原发疾病或因素，保持鼻部通畅，但鼻和鼻咽不是睡眠呼吸时常见的阻塞部位，其应用范围较为狭窄，临床上应用较少。

6.2 咽手术 口咽和软腭是OSAS最常见的阻塞部位，也是临床最常见的治疗部位，术式包括扁桃体摘除、悬雍垂腭咽成形术（UPPP）、腭咽成形术（PPP）、舌体部分切除等。1982年Fujita首先以UPPP治疗OSAS，该方法已成为OSAS外科治疗的经典术式，适用于口咽部软组织堵塞为主造成的气道狭窄。近年来，出现了UPPP改良术式，使腭咽弓外移，切断部分腭咽及鼻咽肌扩约作用，将两侧软腭缩短，保留活动功能，随后进一步改良为HUPPP，保留功能肌肉，解剖腭帆间隙，扩大软腭开放范围，保留悬雍垂，可达到消除病症的满意效果，提高了手术疗效，并有效减少了术后并发症。Larsson等［40］报道UPPP术后6月有效率为60%，而术后2年降为38.8%，说明UPPP的远期效果不如近期。总体上来看，UPPP对严重的OSAS，疗效还不够彻底，特别是某些心肺功能较差者，还需要严格选择治疗方法或考虑联合其他方法治疗。

6.3 口腔手术 有舌骨悬吊、舌骨前移术、舌缩减术、下颌前徙术、颏前徙术等；下颌骨前徙术及上下颌骨前徙术适用小下颌、下颌骨后缩及其他颅面骨的发育不良患者。口腔手术可单独进行，也可作为PPP和UPPP手术治疗失败的后继部分。因口腔手术创伤大，老年患者难以耐受，在老年患者中的使用极为有限。

6.4 气管切开术 对合并严重心、肺、脑等并发症，出现昏迷、肺心病心力衰竭和心律失常的重度OSAS患者，需要进行气管切开术以解除其上呼吸道阻塞而引起的致命性窒息，但此术并非常规治疗手术。

6.5 射频消融术 射频消融术是一项新的微创治疗技术，宋洪富等［41］对165例老年OSAS患者采用低温射频消融术治疗，其中共行单纯双下鼻甲射频消融治疗74例，软腭射频消融治疗36例，舌根部射频消融治疗23例，舌根＋软腭射频消融治疗32例，总有效率为92.73%，但其不足是仅对于轻度OSAS患者具有较好的近期疗效。

7 其他疗法

胡良冈等［42］采用经皮无创的双向电流脉冲刺激舌下颏舌肌治疗OSAS，有效率为77.27%。其机制是以适当的双向电流脉冲刺激舌下颏舌肌，使以颏舌肌为主的上气道扩张肌使舌体向前运动，扩大舌咽气道，从而降低上气道阻力，改善夜间低氧血症，使睡眠结构得以改善，达到治疗目的，为OSAS的治疗提供了新的临床思路。但作者认为，经皮电刺激治疗OSAS的确切适应证还有待确定，且长期疗效和临床依从性还有待研究。

现代医学认为OSAS已成为许多疾病的独立危险因素及合并症，研究OSAS的干预及治疗有较大临床意义。现有的各种治疗方法有不同的优点和适应证，疗效也因人而异，应采取有针对性的个性化治疗，以获得良好疗效及社会效益。由于0SAS涉及到呼吸科、耳鼻咽喉科、口腔科等多个学科，深入开展睡眠呼吸暂停的研究需要多学科间的有效协作［43］，以逐步提高OSAS的研究和诊治水平，更好地为患者解除痛苦。在老年患者中，因其多病共存、合并症多、患者服用药物较多，药物相互作用及不良反应大，OSAS的治疗以CPAP呼吸机治疗为主，同时应加强原发病及合并症的处理，如肺部感染、脑血管意外、心功能不全的治疗，同时鼓励患者控制饮食减轻体质量，保持非平卧体位（如使用体位报警器、靠枕）。

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A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.03.006

2013⁃12⁃30）

410011湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院老年病科

杨宇，Email：yangyu3＠medmail. com.cn