老年阻塞睡性眠呼吸暂停低通气综合征发病机制的研究进展

魏丁 王蓓

老年阻塞睡性眠呼吸暂停低通气综合征发病机制的研究进展

魏丁 王蓓

王蓓 教授

睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）主要是指睡眠过程中由于上气道完全或部分阻塞和（或）呼吸中枢驱动降低导致的呼吸暂停和（或）低通气，造成低氧血症、高碳酸血症及睡眠中断的综合征，临床上最常见的类型为阻塞型（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），但在老年患者中中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）也极为常见。国外的流行病学调查显示OSAHS患病率随年龄增加而增加，＞65岁人群发病率高达20%～40%［1］。到目前为止，OS⁃AHS的发病机制尚不完全清楚，但已知它与年龄、性别、肥胖、上气道解剖因素、遗传因素、饮酒、吸烟及服用镇静药物等多种危险因素相关，而对于老年人，上述危险因素的强度并未减弱，同时由于老年人独有的生理特点，使老年OSAHS的发病机制具有独特性，本文就老年OSAHS的发病机制作一综述。

1 肥胖

目前已有多项研究证实，肥胖是老年OSAHS患者的一个重要危险因素，但随着年龄的增长，其影响强度逐渐减弱［2］。在OSAHS患者中，肥胖极为常见，尽管肥胖不是这种疾病发展必不可少的因素，但通过观察发现部分轻、中度OSAHS患者通过减肥治疗后症状可消除，这一现象可证实肥胖是导致OSAHS的重要危险因素之一［3］。相关研究发现腹型肥胖比全身肥胖更易诱发OSAHS，而且在男性患者中更为明显［4⁃5］。肥胖导致OSAHS的发病机制可能有以下几方面：（1）脂肪组织的增加可导致呼吸道负荷的增加，上呼吸道肌肉中的脂肪组织沉积使上气道内径减小，从而导致咽腔狭窄。（2）咽侧壁脂肪组织堆积使呼吸道的肌肉收缩能力下降，肌肉塌陷导致咽腔内径减小，最终导致呼吸暂停或低通气。

目前认为肥胖仍是老年OSAHS的一个强有力的危险因素，体质量指数（BMI）作为OSAHS的危险因素能一直影响到＞80岁的老年人，但对于年轻人，有预测危险因素作用的颈围、腰围、臀围则在老年人中意义相对减弱。

2 解剖结构的异常

过去普遍认为老年SAHS是由于中枢系统病变引起的CSAS，但近年来的研究表明［2］，老年SAHS患者中仍以OSAHS多见，其可能原因是随着年龄的增加，上气道扩张肌的肌张力衰退、上气道顺应性减弱，这种老年特有的睡眠期间上气道功能性塌陷变化，是老年SAHS特有的危险因素。此外鼻咽部肿瘤、淀粉样变性等病变也可使老年人上气道解剖结构发生异常，从而导致呼吸暂停或低通气。

睡眠中上气道的塌陷和闭合的重要原因是上气道机械性狭窄，而上气道机械性狭窄的病理学基础是上气道解剖结构的狭窄。上气道任何部位或水平的狭窄均可导致睡眠呼吸暂停或低通气的发生，其中咽部是最为好发的阻塞部位，上气道塌陷部位也因睡眠分期和睡眠体位的不同而发生变化。上气道闭合和塌陷的力学基础是上气道狭窄时气道内气流加速和跨腔压增大［6］。

此外尚有研究报道通过组织活检的方法证实在OSAHS患者和对照组之间，舌体、下颌的肌肉组成成分存在差异，在OSAHS患者中肌纤维Ⅰ的成分减少，而肌纤维Ⅱ增多［3］。在动物模型中也发现同样的结果，重复的低氧环境可导致这种肌原性的变化［7⁃10］，与对照组相比，这些肌纤维组成成分的变化使OSAHS患者的舌体及下颌肌肉在运动后恢复速度慢，且易产生肌肉疲劳［11］。尽管目前仍没有令人信服的证据表明肌肉疲劳在呼吸暂停及低通气发病机制中发挥重要的作用，但仍有学者坚持认为其在OSAHS发病机制中是不可忽视的原因之一。

3 环路增益（loop gain）

3.1 环路增益 正常机体对呼吸节律的控制主要包括2部分：（1）清醒状态下的呼吸控制主要依赖于行为控制系统；（2）睡眠时主要依赖于非行为控制系统（自主神经⁃代谢系统）对呼吸的调控，通过负反馈调节机制进行呼吸调节，这种通气功能的调节机制可视为闭合的环路。早在20世纪80年代，环路增益就被用来描述这种通气控制。环路增益是机体对呼吸紊乱的反应（过度通气）和呼吸紊乱自身（即呼吸暂停或者呼吸浅慢）的比值［12］，如果比值＜1则呼吸功能紊乱所引起的反应小，通气功能处于稳定状态，如果比值＞1则通气控制反应过大，通气功能不稳定，引起二氧化碳分压（PaCO2）被过度纠正，降至呼吸暂停阈值以下时可导致中枢型睡眠呼吸暂停。

环路增益主要包括3部分：控制增益（如通气对CO2的反应）、效应增益（如血气改变对通气变化的反应）及反馈增益（即反馈信号到达控制器的速度），这三者分别代表呼吸调控中的不同作用因素，其中的任何一部分异常，都会导致通气功能的不稳定［13⁃14］。

影响环路增益的因素有：（1）影响脑干神经系统的疾病：老年人动脉粥样硬化、脑梗死、脑肿瘤、脑出血、脑干外伤、或其他感染性疾病均可导致睡眠时出现CSAS［2］；（2）在睡眠过程中，解剖结构的异常和呼吸运动神经元活性的下降，也可影响环路增益，进而影响通气功能的稳定性［3］。

3.2 OSAHS与环路增益 Salloum等［15］研究发现，与对照组相比，OS⁃AHS组的控制增益更大（即通气对CO2的反应更敏感），而2组间的呼吸暂停阈值和效应增益则无明显差异。通过1月的持续正压通气（CPAP）治疗后，OSAHS患者的控制增益减少，部分恢复至正常范围，证实环路增益在OSAHS的发生中起一定的作用。

3.3 老年充血性心力衰竭（CHF）与环路增益理论 越来越多的研究表明［11］老年CHF患者多伴有CSAS，CSAS以交替出现重复发作的呼吸暂停和过度通气为特征，表现为逐渐增强⁃逐渐减弱的潮式呼吸。CSAS发生过度通气，导致动脉局部PaCO2降至呼吸暂停阈值以下，从而引起重复发作的睡眠呼吸暂停。CHF导致CSAS的机制可能有以下几方面：（1）化学感受器的敏感性提高，使呼吸中枢对二氧化碳（CO2）的通气反应增加［16］：CHF合并CSAS患者的交感神经⁃肾素⁃血管紧张素（RAS）系统激活，血和尿中去甲肾上腺素和肾上腺素都升高，虽然对心脏泵功能衰竭是一种代偿作用，但由于儿茶酚胺类激素水平的升高使得化学感受器敏感性增强，从而导致呼吸中枢对高CO2的控制增益增加，环路增益比值＞1引发过度通气，同时可直接引起频繁觉醒，促使CO2水平降低。Jayaheri等［17］研究显示：CHF合并CSAS的患者对CO2的敏感性比CHF不伴CSAS的患者明显升高。（2）迷走神经活性增强：除化学感受器外，呼吸中枢还接受从迷走神经传入的信号，迷走神经J⁃受体和C⁃纤维感受器在肺组织伸张时被激活。CHF伴发肺水肿时肺组织牵张，迷走神经感受器被激活，以及充血的肺组织氧气弥散功能障碍等均会增加呼吸中枢的通气反应，引起过度通气使CO2分压下降，当其低于呼吸暂停阈值时便可诱发呼吸暂停。（3）CHF合并CSAS患者的心输出量降低：循环时间延长导致从肺到颈动脉体血中气体压力变化时间、传导时间及过度通气时间的延长。虽然循环时间延长不会直接引起中枢性睡眠呼吸暂停，但它可影响过度通气持续的时间和潮气量的增加率，间接导致呼吸暂停的发生。

4 觉醒阈值

4.1 老年人睡眠⁃觉醒周期 美国（sleep heart health study，SHHS）的研究显示，随着年龄的增长，睡眠⁃觉醒模式变的不稳定，其结构发生了明显的变化，1期睡眠明显增多，3、4期睡眠明显减少，这种变化与异常的呼吸暂停低通气指数（AHI）高发生率之间存在相关性。而短暂的觉醒在老年人中更为常见［2］，正常老年人的觉醒指数约为15次／h，而有睡眠障碍的老年人是正常老年人的2倍。年龄增长带来的这种睡眠⁃觉醒周期的变化，会进一步导致周期性呼吸暂停，从而更容易出现睡眠呼吸障碍。

4.2 觉醒的机制 气道堵塞引起觉醒的机制包括以下2个方面［2］：（1）化学感受器：OSAHS达到足够的时间和程度，引起低氧血症和高碳酸血症，从而通过化学感受器引起觉醒。（2）机械感受器：短暂的气道阻塞或狭窄亦可导致觉醒反应，提示在气道阻塞或狭窄时吸气动作本身就可能是导致觉醒反应的重要刺激，其可能是通过呼吸道内或附近的机械感受器介导发挥作用。在OSAHS患者中也发现膈肌疲劳可触发觉醒。有学者探讨了机械感受器和化学感受器在导致觉醒反应过程中的相互作用，结果提示，当有呼吸负荷存在时，较轻的缺氧刺激即可导致觉醒反应。

研究发现并不是所有的呼吸暂停终止均与觉醒有关，如果睡眠中上气道肌肉肌电活动足以使气道保持开放，则没有觉醒，呼吸暂停也会终止，因此对于那些觉醒阈值较低的患者来说可以避免因频繁觉醒而影响睡眠［18］。而且觉醒反应并不代表完全清醒，而是指睡眠深度的改变，从较深的睡眠时相转为较浅的睡眠时相，或按常规的定义并未出现时相改变，而仅仅是在呼吸暂停终止时出现短暂的α波，即所谓的微觉醒。此外阻塞性呼吸暂停终止与皮层下觉醒反应关系更为密切。皮层下觉醒可在脑觉醒之前就出现，和交感活性有关，表现为血压的短暂升高，心血管功能改变。微觉醒比标准脑电图定义要短，更能提早反映体内环境的改变［2］。

5 上呼吸道肌肉的调控

近年来研究认识到在清醒状态下，不管解剖结构如何变化，咽部扩张肌群均可保持上气道的通畅。睡眠状态时，如果神经调节和解剖结构可以保持平衡，那么也可以保持上气道通畅。但是气道对肌肉活动的依赖程度变动范围很大，如果气管横截面积大则很少需要肌肉活动，反之则需要以肌肉活动来保持通畅。但OSAHS患者在睡眠时由于神经调节与解剖结构之间平衡失调，使上气道通畅的调控发生变化，其涉及上气道扩张肌群、神经肌肉代偿和睡眠对咽肌激活和调控的影响。

在OSAHS患者的上呼吸道肌肉中，颏舌肌是目前研究最广泛的肌肉［3］，通过对其肌电活动描述研究发现在清醒状态下，它的神经支配较活跃，在睡眠状态下，这种神经支配被缩减，从而导致气道塌陷。目前一般认为正常人睡眠开始时会出现短暂的颏舌肌活力下降，对其肌肉活力的清醒刺激缺失，但一段时间后，颏舌肌活力恢复，即使在正常人中，在非快速眼动睡眠期时相颏舌肌的活力仍高于清醒时。睡眠时咽部扩张肌对CO2分压升高的反应不一，某些肌（如腭帆张肌）活力消失，导致阻力增加和通气降低，而其他肌群（颏舌肌）则产生反应。OSAHS患者睡眠中上气道肌群的表现则相当不同，通常睡眠开始时，肌肉活力明显消失（颏舌肌和腭帆张肌），产生呼吸暂停和呼吸变浅。在呼吸暂停整个过程，出现血氧分压降低和血CO2分压升高，肌肉活力上升，最终觉醒，伴有大量扩张肌活力增加，气道重新畅通，该过程整夜不断反复［2］，造成患者睡眠结构紊乱、睡眠片断化。此外有研究报道睡眠呼吸暂停的发生还与咽腔扩张肌群同膈肌收缩的不同步、配合不协调有关［6］。

6 上气道的开放与闭合

6.1 睡眠对上气道的影响

OSAHS患者在清醒状态下，主要依靠上气道扩张肌吸气相收缩活动增加和张力增高来保持气道的通畅，而在睡眠状态时，全身肌肉活动和神经肌肉反射均减弱，上气道扩张肌的肌张力减低、上气道腔内径减小，咽腔壁顺应性增加，从而使上气道塌陷。睡眠状态时OSAHS患者上气道扩张肌对于胸腔负压和气道阻力增加的反射减弱或消失，快速眼动睡眠期更为明显。由于上气道开放力量降低或消失，在胸腔负压作用下更容易发生塌陷和闭合。发生睡眠呼吸暂停和低通气时，高气道阻力、低氧和高CO2的刺激使呼吸肌收缩力明显增强，无疑会大幅度增加胸内和上气道的腔内负压，促成上气道塌陷。

6.2 上气道的开放和闭合的影响因素 上气道的开放和闭合主要是跨壁压与管壁顺应性相互作用的结果。上气道的顺应性是决定上气道跨管腔压的重要因素。OSAHS患者清醒状态下上气道具有正常或低于正常水平的顺应性，即便存在有引起气道塌陷的跨管腔压作用，也不会引起气道闭合。睡眠状态下，狭窄的上气道顺应性增加，跨管腔压增大，上气道在高的跨管腔压和吸气负压作用下极易闭合并发生呼吸暂停。而上气道的顺应性除了与上气道扩张肌相关的神经肌肉因素有关外，上气道的血流灌注状态对上气道的顺应性也有影响［2］。管壁的顺应性取决于管壁自身的张力，上气道扩张肌收缩力减低或松弛会使管壁顺应性增加，气道趋向狭窄。环绕在上气道的组织对上气道黏膜有牵拉作用，可以对抗胸腔负压，从而保持气道开放。管腔狭窄时，会使腔内流速加快，速度越快，腔内压力越低，跨壁压越大，管腔更容易塌陷。顺应性增加形成的上气道狭窄、阻力增加及通气不足会反射性地引起呼吸肌收缩力增强，出现上气道内压异常减低和跨壁压异常升高，最终发生上气道的完全或不完全闭合。咽部黏膜的表现张力具有阻止上气道重新开放和促成、维持咽腔气道塌陷的作用。一旦气道完全闭合，则会维持于呼气相和吸气相的全过程。咽部黏膜层的增厚是反复发生压力变化和打鼾损害的结果［6］。

6.3 临界闭合压（Pcrit） Pcrit是上气道完全闭合瞬间吸入气流为零时的腔内压，许多研究发现，OSAHS患者的闭合压较高。Schwartz等［19］测定正常人Pcrit＜－8 cmH2O，而轻度OSAHS患者Pcrit则有升高，中度OSAHS患者Pcrit则大于零。Pcrit与气道解剖结构异常也有明显的相关性，OSAHS患者气道解剖口径较小，睡眠时肌肉活力降低，更易塌陷［2］。此外研究还发现在不同睡眠时相测得的Pcrit无明显差异，但仰卧位睡眠时Pcrit明显增高，而且随着年龄及BMI的增加，Pcrit值也随之增加。

7 性别

早期的研究认为男性SAHS发病多于女性，但近期来自美国SHHS的一些研究认为女性SAHS的发病并没有随着年龄的增加而减少。来自WSCS（Wisconsin sleep cohort study）的研究也认为老年女性SAHS的患病率接近于男性，因此目前有关性别与SAHS发病机制的研究尚未得到证实。

虽然老年SAHS可引起包括死亡率增加、心血管疾病和神经精神疾病发病率增高等严重的不良后果［20⁃22］，但目前有关老年SAHS的发病机制尚不完全清楚，特别是在老年人群体中，往往是多病共存，因此SAHS常常会被忽略，甚至会误认为是衰老的正常表现，因此有必要对老年SAHS进行深入的研究，以改善老年人的生活质量，提高生存寿命。

［1］ Fusetti M，Fioretti AB，Valenti M，et al.Cardiovascular and metabolic comorbidities in patients with ob⁃structive sleep apnoea syndrome［J］. Acta Otorhinolaryngol Ital，2012，32（5）：320⁃325.

［2］ 何权瀛，陈宝元.睡眠呼吸病学［M］.北京：人民卫生出版社，2009：119⁃130；497⁃499.

［3］ Saboisky JP，Chamberlin NL，Malh⁃otra A.Potential therapeutic targets in obstructive sleep apnoea［J］. Expert Opin Ther Targets，2009，13（7）：795⁃809.

［4］ Degache F，Sforza E，Dauphinot V，et al.Relation of central fatmass to ob⁃structive sleep apnea in the elderly［J］.Sleep，2013，36（4）：501⁃507.

［5］ Whittle AT，Marshall I，Mortimore IL，et al.Neck soft tissue and fat distribution：comparison between normalmen and women by magnetic resonance imaging［J］.Thorax，1999，54（4）：323⁃328.

［6］ 钟南山，刘又宁.呼吸病学［M］.北京：人民卫生出版社，2012：765⁃766.

［8］ Mcguire M，MacdermottM，Bradford A.The effects of chronic episodic hy⁃percapnic hypoxia on rat upper airway muscle contractile properties and fiber⁃type distribution［J］. Chest，2002，122（4）：1400⁃1406.

［9］ Mcguire M，MacdermottM，Bradford A.Effects of chronic episodic hypoxia on rat upper airway muscle contractile properties and fiber⁃type distribution［J］.Chest，2002，122（3）：1012⁃1017.

［10］Pae EK，Wu J，Nguyen D，et al. Geniohyoid muscle properties and myosin heavy chain composition are altered after short⁃term intermittent hypoxic exposure［J］.J Appl Physiol，2005，98（3）：889⁃894.

［11］Sauleda J，Garcia⁃Palmer FJ，Tarraga S，et al.Skeletal muscle changes in patients with obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Respir Med，2003，97（7）：804⁃810.

［12］Naughton MT.Loop gain in apnea：gaining control or controlling the gain？［J］.Am J Respir Crit CareMed，2010，181（2）：103⁃105.

［13］Khoo MC.Determinants of ventilatory instability and variability［J］.Respir Physiol，2000，122（2／3）：167⁃182.

［14］Longobardo GS，Evangelisti CJ，Cherniack NS.Analysis of the interplay between neurochemical con⁃trol of respiration and upper airway mechanics producing upper airway obstruction during sleep in humans［J］.Exp Physiol，2008，93（2）：271⁃287.

［15］Salloum A，Rowley JA，Mateika JH，et al.Increased propensity for central apnea in patients with obstructive sleep apnea：effect of nasal continuous positive airway pressure［J］.Am J Respir Crit Care Med， 2010，181（2）：189⁃193.

［16］姚丽梅，傅向华.慢性充血性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停综合征机制及治疗进展［J］.心血管病学进展，2010，31（2）：262⁃264.

［17］JavaheriS.A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure［J］.N Engl JMed，1999，341（13）：949⁃954.

［18］Younes M，Ostrowski M，Atkar R，et al.Mechanisms of breathing insta⁃bility in patients with obstructive sleep apnea［J］.J Appl Physiol，2007，103（6）：1929⁃1941.

［19］Schwartz AR，O'Donnell CP，Baron J，et al.The hypotonic upper airway in obstructive sleep apnea：role of structures and neuromuscular activity［J］.Am J Respir Crit Care Med，1998，157（4 Pt 1）：1051⁃1057.

［20］McNicholas WT，Bonsignore MR. Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease：current evidence，basic mechanisms and research priorities［J］.Eur Re⁃spir，2007，29（1）：156⁃178.

［21］Budhiraja R，Budhiraja P，Quan SF. Sleep disordered breathing and cardi⁃ovascular disorders［J］.Respir Care，2010，55（10）：1322⁃1332.

［22］Pack AI，Gislason T.Obstructive sleep apnea and cardiovascular dis⁃ease：a perspective and future direc⁃tions［J］.Prog Cardiovasc Dis，2009，51（5）：434⁃451.

R 563

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.03.004

2014⁃01⁃05）

030001，山西省太原市，山西医科大学第二医院呼吸科

王蓓，Email：myemail1613＠sina.com