老年睡眠呼吸障碍疾病的并发症及死亡风险

蒋丽君 刘建红

老年睡眠呼吸障碍疾病的并发症及死亡风险

蒋丽君 刘建红

刘建红 教授

睡眠呼吸障碍（SDB）是一种常见病、慢性病，患病率在2%～ 4%［1］，而老年SDB的患病率远远高于中青年人，在30%～80%［2⁃4］；中青年人以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）为主，中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）很少见，但在老年人患病率明显增加［3］；中青年男性的发病风险高于女性，而在老年人中男、女性发病率相当。老年睡眠呼吸紊乱是否会像中青年患者那样导致一系列严重的临床后果，积极治疗获益如何，尚不确定。近年来，随着社会的老龄化，老年人SDB的诊治成为维护老年健康的重要方面，针对老年SDB的原始研究越来越多，本文旨在对近年有关于老年SDB并发症及死亡风险的研究进行综述。

1 老年SDB的并发症

1.1 夜尿及慢性肾功能损害

OSA对中青年男性夜尿频率、病理性夜尿症有一定影响，治疗OSAHS后夜尿症状可逆，然而尚未明确OSAHS是否是老年人夜尿的危险因素。与年龄相关的泌尿系统疾病和排尿功能障碍，如常见的老年男性前列腺肥大、老年女性尿道综合征等可能更甚于OSAHS对老年人夜尿的影响。Kang等［5］报道男性夜尿频率和年龄显著相关，随年龄的增加，夜尿次数增加，但在年龄＞65岁男性中，夜尿次数和SDB无关，而与匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和贝克抑郁量表（BDI）显著相关。也有研究发现，对老年女性而言，睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）≥25者有更多的夜尿症状发作［6］。一项有6342名参加者［平均年龄（63±11）岁，其中女性占53%］的研究报道，调整已知混杂因素如年龄、体质量指数（BMI）、使用利尿剂、糖尿病、使用α受体阻滞剂后，夜尿与SDB独立相关［7］。遗憾的是尽管该研究通过统计学方法对年龄进行了校正，但并未对年龄进行分层探讨夜尿和老年SDB的关系。Canales等［8⁃9］报道，老年男性睡眠呼吸紊乱指数（RDI）与高半胱氨酸蛋白酶抑制剂⁃C浓度相关，在调整了年龄、种族、BMI、糖尿病、高血压、心血管疾病后，根据梅奥诊所公式所定义的慢性肾功能衰竭（CKD）与老年SDB独立相关，夜间血氧饱和度＜90%的时间和高尿蛋白排泄率独立相关。目前老年SDB和夜尿的关系尚不能明确，老年SDB对夜尿的影响是否存在性别差异，相关机制如何，以及治疗SDB对夜尿的影响如何，需进一步研究以明确。

1.2 心脑血管疾病 OSAHS是中青年人心血管疾病的危险因素，但老年SDB是否为心血管疾病的危险因素，不同的研究结论不一。心血管疾病在年龄＞60岁OSAHS患者多见［10］，左心功能受损如左室射血分数（LVEF）＜50%在老年SDB患者中更为常见［3］。Martinez⁃Garcia等［11］进行的一项前瞻性研究发现，未经治疗的重度老年SDB患者心血管病死亡的相对风险比值为2.25，未经治疗的轻、中度老年SDB患者的相对死亡风险为1.38，老年SDB经CPAP治疗后风险降低为0.93，不经CPAP治疗的重度OSAHS的心血管疾病风险增加，有效的CPAP治疗可能会降低这种风险。另有研究提示［12］，老年SDB和心血管疾病所致死亡、全因死亡相关，针对SDB的亚型分类进行分析后，发现混合型睡眠呼吸暂停（MSA）与肺炎所致的死亡风险增加有关，老年SDB的严重程度和死亡率之间没有任何关系。老年SDB和心血管疾病可能不独立相关［3］。Munoz等［13］通过对394例既往无中风史的老年人进行6年的随访发现，CSA与缺血性脑卒中事件关联，且独立于其他心血管事件，而氧饱和度＜90%的时间或觉醒指数与缺血性脑卒中事件并不相关，CSA可能是无症状性脑缺血中风的标志，是呼吸中枢功能紊乱的表现。

1.3 认知功能损害 老年痴呆和老年SDB在老年人中都有很高的患病率，两者之间关系如何，目前仍不清楚。老年人睡眠紊乱及反复低氧血症也许是老年痴呆的早期表现。目前尚没有有效治疗OSAHS的方法，明确老年SDB与老年痴呆是否存在因果关系显得尤为重要。在健康老年人群中未诊断的SDB对认知功能的影响显得相当有限，只有重度SDB有轻微影响［14］。有病例对照研究发现［15］，认知功能障碍与OSAHS相关，和衰老也相关，但该研究没有表明老年SDB与年龄有相互作用，该项研究中老年人的年龄切点为50岁且样本量较小（对照组包括年龄＜50岁12例，年龄＞50岁18例；病例组年龄＜50岁14例，年龄＞50岁14例）。头颅MRI检查显示，参与呼吸／自主功能的大脑区域的灰质体积减少，与老年SDB疾病的严重程度有相关性［16］。SDB对老年人的认知功能障碍的影响仍不明确，对其机制的研究甚少。

1.4 其他 Roche等［17］报道老年SDB与高脂血症相关，亦有报道OSAHS是年长者中枢听觉功能损害的独立危险因素［18］，Heaton等［19］报道了跌倒和老年SDB具有相关性。

2 老年SDB的死亡风险

一项对2505例年龄≥67岁健康老年人的前瞻性队列研究［20］，通过平均3.4年的随访发现，主观睡眠质量下降、夜间觉醒增多、严重的睡眠呼吸暂停以及夜间低氧血症时间的增加与死亡风险增加独立相关。2011年Johansson等［21］报道了一项对331名71～87岁社区居住的老年受试者的研究，经过6年的死亡率数据收集，发现总体死亡率和SDB没有显著关联；而在那些有心血管疾病和收缩功能受损的受试者中，SDB与死亡率相关，风险比为3.0，调整了年龄、性别、糖尿病和血浆NT⁃proBNP后仍显著相关，但随访至第7年后，发现在＞75岁老年人中OSAHS与心血管疾病及死亡率并不相关［3］。Johansson对这个前后矛盾的研究结果没有讨论。Marrone等［22］发现，在年龄≥50岁OSAHS患者中，能通过CPAP治疗获得预期改善的只是那些有合并症的人，由此推测在≥50岁者，OSAHS本身并不影响生存，但会降低受试者共存疾病的预后。更有研究显示中度呼吸暂停组（RDI 20～40）有一个显著的生存优势，其标准化死亡率低于无SDB的普通人群，轻度SDB倾向于有较低的死亡率，重度的SDB与对照组死亡率相当；睡眠潜伏期和合并症与死亡率独立相关，而SDB的严重程度与死亡率无关［23］。慢性间歇缺氧可能会激活中老年人的适应性途径而起潜在保护作用，从而降低死亡率。

3 影响预后的因素及可能机制

3.1 年龄 随着年龄的增加，老年人SDB的发病率增加，71.5%的年龄≥65岁老年人AHI＞10［4］，然而病情严重程度并没有随着年龄的增加而增加［24］。老年SDB的觉醒指数、最大食管负压和足够的经鼻CPAP压力水平显著减小，ESS评分也较低，与中青年OSAHS相比，老年SDB的临床表现似乎更温和，这也许与呼吸事件在老年人中引起较小的生理反应相关［25］。目前的研究仍不足以解释年龄和老年SDB之间的关系。

3.2 口咽部的解剖差异 即使是无OSAHS的老年人气道立体形状亦为“漏斗形”，其中腭咽的“锥度”最大，老年男性上气道的腭咽段易塌陷［26］，这种解剖结构的改变可能导致了老年人SDB的高发病率，也有别于中青年OSAHS脂肪堆积所致的气道狭窄。老年SDB患者，扁桃体的大小与AHI不相关，而咽腔扩大、软腭低垂和舌体肥大可能是老年SDB患者的特点［27］。

3.3 睡眠结构的改变 无论是主观还是客观的测量都表明了睡眠结构随着年龄的增长而改变。老年人睡眠结构尤其是睡眠⁃觉醒节律会发生显著改变，表现为总睡眠时间减少，日间睡眠增加，睡眠潜伏期延长，觉醒次数增加，睡眠效率下降，一期和二期睡眠增多等，这些睡眠结构和节律的改变使老年人发生SDB的风险升高［28］。老年女性慢波睡眠较男性更多；在OSAHS的患者中，女性快动眼睡眠时相平均AHI和慢波睡眠时相平均AHI的差异较男性更为明显；上气道在慢波睡眠时相更不容易受影响，这可能与与睡眠时相相关的动态上呼吸道调控相关，性别和年龄可能影响调控的效果［29］。

3.4 呼吸中枢的不稳定 随着年龄的增长，正常老年人各系统器官功能下降，呼吸中枢的调控能力及稳定性也下降，这种衰老性改变有可能导致老年SDB的发生。老年人灰质在延髓脑桥区域的中间网状带的对称性明显损失与AHI、ODI相关，大脑灰质参与了呼吸／自主功能，其体积减少与疾病的严重程度相关，表明了病理生理学结构变化和SDB之间的联系［16］。

3.5 性激素的影响 中青年男性OSAHS的发病风险高于女性，男女性激素差异可能导致了这种差异，随着年龄的增长，这种性激素的差异逐渐减少。在一般的社区健康老年人群，绝经期后且未服用激素替代治疗的老年女性确诊OSAHS的患病率随着年龄的增大，接近于男性的患病危险［2］。性激素水平导致老年人和中青年人患病率存在差异，也可能导致了这2个人群预后的差异。

3.6 肥胖的危险度 中青年OSAHS肥胖的患病率很高，其与OSAHS的发病和病情相关，然而这种现象却未延续至老年人群。在年龄＞65岁的男性，虽然中心型肥胖在重度OSAHS的发生中仍有一定作用，但在中轻度OSAHS中的辨别灵敏度已经很低，肥胖不再作为一个筛查老年SDB的有效指标［30］。

3.7 导致年龄差异的可能机制

对于老年SDB和中青年OSAHS预后的差异，目前尚不能明确解释。有学者提出缺血预处理可能是老年SDB相对死亡率下降的机制之一，假设老年SDB患者处于延时缺血预处理，亚致死量反复缺血的状态，使得老年SDB患者对心肌梗死、心律失常、缺血后24～72 h内损伤有一定的预适应，从而将其危害减小［23］。也有学者提出在中青年起病组，不良后果与AHI和低氧血症显著相关。然而老年人群中SDB引起的不良后果与AHI和低氧血症之间没有显著关系；年龄依赖的呼吸生理功能性减退、上气道顺应性下降、睡眠时颏舌上气道扩张、肌张力下降和对低氧及高碳酸血症的敏感性下降，可能导致老年SDB有别于中青年OSAHS［25］。

老年SDB的发病率很高，是中青年OSAHS的延续亦或是衰老的表现之一，老年SDB的远期预后如何，目前尚不确定，需要进一步进行大型的、良好控制的前瞻性研究来回答这个问题。

［1］ Young T，Palta M，Dempsey J，et al.The occurrence of sleep⁃disordered breathing among middle⁃aged adults［J］.N Engl J Med，1993，328（17）：1230⁃1235.

［2］ Sforza E，Chouchou F，Collet P，et al.Sex differences in obstructive sleep apnoea in an elderly French population［J］.Eur Respir J，2011，37（5）：1137⁃1143.

［3］ Johansson P，Alehagen U，Svanborg E，et al.Clinical characteristics and mortality risk in relation to obstructive and central sleep apnoea in community⁃dwelling elderly indi⁃viduals：a 7⁃year follow⁃up［J］.Age Ageing，2012，41（4）：468⁃474.

［4］ Martinez⁃Garcia MA，Amilibia J，Chiner E，et al.Sleep apnoea in pa⁃tients of elderly：care activity in Spain（2002⁃2008）［J］.Arch Bron⁃coneumol，2010，46（10）：502⁃507.

［5］ Kang SH，Yoon IY，Lee SD，et al. The impact of sleep apnoea syndrome on nocturia according to age in men［J］.BJU Int，2012，110（11 Pt C）：E851⁃E856.

［6］ Endeshaw YW，Johnson TM，Kutner MH，et al.Sleep⁃disordered breathing and nocturia in older adults［J］.J Am Geriatr Soc，2004，52（6）：957⁃960.

［7］ Parthasarathy S，Fitzgerald M，Goodwin JL，et al.Nocturia，sleep⁃disordered breathing，and cardiovas⁃cularmorbidity in a community⁃based cohort［J］.PLoS One，2012，7（2）：e30969.

［8］ Canales MT，Paudel ML，Taylor BC，etal.Sleep⁃disordered breathing and urinary albumin excretion in oldermen［J］.Sleep Breath，2011，15（1）：137⁃144.

［9］ Canales MT，Taylor BC，Ishani A，et al.Reduced renal function and sleep⁃disordered breathing in commu⁃nity⁃dwelling elderly men［J］.Sleep Med，2008，9（6）：637⁃645.

［10］Plywaczewski R，Czystowska M，Skoczylas A，et al.Relationship be⁃tween age and cardiovascular compli⁃cations in obstructive sleep apnoea［J］.Pneumonol Alergol Pol，2009，77（3）：235⁃241.

［11］Martinez⁃Garcia MA，Campos⁃Ro⁃driguez F，Catalan⁃Serra P，et al. Cardiovascular mortality in obstructive sleep apnea in the elderly：role of long⁃term continuous positive airway pressure treatment：a prospective observational study［J］. Am JRespir Crit Care Med，2012，186（9）：909⁃916.

［12］Morimoto S，Takahashi T，Okaishi K，etal.Sleep apnoea syndrome as a risk formortality in elderly inpatients［J］.J Int Med Res，2012，40（2）：601⁃611.

［13］Munoz R，Duran⁃Cantolla J，Martinez⁃Vila E，et al.Central sleep apnea is associated with increased risk of ischemic stroke in the elderly［J］.Acta Neurol Scand，2012，126（3）：183⁃188.

［14］Sforza E，Roche F，Thomas⁃Anterion C，etal.Cognitive function and sleep related breathing disorders in a healthy elderly population：the SYN⁃APSE study［J］.Sleep，2010，33（4）：515⁃521.

［15］Mathieu A，Mazza S，Decary A，et al.Effects of obstructive sleep apnea on cognitive function：a comparison between younger and older OSAS pa⁃tients［J］.Sleep Med，2008，9（2）：112⁃120.

［16］Celle S，Peyron R，Faillenot I，et al.Undiagnosed sleep⁃related breathing disorders are associated with focal brainstem atrophy in the elderly［J］.Hum Brain Mapp，2009，30（7）：2090⁃2097.

［17］Roche F，Sforza E，Pichot V，et al. Obstructive sleep apnoea／hypopnea influences high⁃density lipoprotein cholesterol in the elderly［J］.Sleep Med，2009，10（8）：882⁃886.

［18］Hwang JH，Chen JC，Hsu CJ，etal. Association of obstructive sleep apnea and auditory dysfunctions in older subjects［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2011，144（1）：114⁃119.

［19］Heaton K，Azuero A，Reed D.Ob⁃structive sleep apnea indicators and injury in older farmers［J］.J Agro⁃medicine，2010，15（2）：148⁃156.

［20］Ensrud KE，Blackwell TL，Ancoli⁃Israel S，et al.Sleep disturbances and risk of frailty and mortality in ol⁃dermen［J］.Sleep Med，2012，13（10）：1217⁃1225.

［21］Johansson P，Alehagen U，Ulander M，et al.Sleep disordered breathing in community dwelling elderly：asso⁃ciations with cardiovascular disease，impaired systolic function，and mor⁃tality after a six⁃year follow⁃up［J］. Sleep Med，2011，12（8）：748⁃753.

［22］Marrone O，Lo Bue A，Salvaggio A，et al.Comorbidities and survival in obstructive sleep apnoea beyond the age of 50［J］.Eur J Clin Invest，2013，43（1）：27⁃33.

［23］Lavie P，Lavie L.Unexpected survival advantage in elderly people with moderate sleep apnoea［J］.J Sleep Res，2009，18（4）：397⁃403.

［24］Sforza E，Gauthier M，Crawford⁃Achour E，et al.A 3⁃year longitudinal study of sleep disordered breathing in the elderly［J］.Eur Re⁃spir J，2012，40（3）：665⁃672.

［25］Kobayashi M，Namba K，Tsuiki S，et al.Clinical characteristics in two subgroups of obstructive sleep apnea syndrome in the elderly：comparison between cases with elderly and middle⁃age onset［J］.Chest，2010，137（6）：1310⁃1315.

［26］郭泾，高雪梅，曾祥龙.无阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的31名老年男性上气道及周围组织形态观察［J］.中华口腔医学杂志，2007，42（4）：206⁃209.

［27］Tagaya M，Nakata S，Yasuma F，et al.Morphological features of elderly patientswith obstructive sleep apnoea syndrome：a prospective controlled，comparative cohort study［J］.Clin Otolaryngol，2011，36（2）：139⁃146.

［28］Crowley K.Sleep and sleep disorders in older adults［J］.Neuropsychol Rev，2011，21（1）：41⁃53.

［29］Subramanian S，Hesselbacher S，Mattewal A，et al.Gender and age influence the effects of slow⁃wave sleep on respiration in patients with obstructive sleep apnea［J］.Sleep Breath，2013，17（1）：51⁃56.

［30］Degache F，Sforza E，Dauphinot V，et al.Relation of central fatmass to obstructive sleep apnea in the elderly［J］.Sleep，2013，36（4）：501⁃507.

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A

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