经尿道膀胱肿瘤切除术的研究进展

孙圣坤 张旭

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

综 述

经尿道膀胱肿瘤切除术的研究进展

孙圣坤1张旭1

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)是治疗非浸润性膀胱尿路上皮癌的主要方法。传统的TURBT存在无法获得完整标本、无法进行精确病理分期、容易诱发闭孔神经反射等诸多缺陷。近年来，随着设备的改进和技术水平的提高，TURBT在获取完整肿瘤、减少并发症发生等方面有了较快发展，本文对此进行综述。

膀胱肿瘤；经尿道膀胱肿瘤切除；膀胱部分切除；等离子针状电极；闭孔神经反射；闭孔神经阻滞

膀胱癌是最常见的泌尿系统肿瘤，也是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，据2014年癌症统计数据报告，膀胱癌在男性新发肿瘤中居第4位，在女性中居第12位，在男性新增肿瘤死亡率中居第8位[1]。75%～85% 的膀胱肿瘤病变局限于黏膜层(Ta期、原位癌)或黏膜下层(T1)[2]，长期以来，应用电切环进行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)仍被视为治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的金标准，本文回顾了近年来TURBT的进展。

1 传统TURBT存在的问题

现在广泛应用的电切技术于1931年由Stern和McCarthy提出，在白光下观察发现肿瘤，通过环状电极切除肉眼可见的肿瘤。传统TURBT存在一系列固有的缺点，如碎块式切除与肿瘤手术的无瘤原则相违背；术后近期和远期复发率较高；容易因闭孔神经反射(ONR)导致膀胱穿孔、出血、肿瘤播散等并发症；切除较大肿瘤时止血困难；很多情况下切除的标本不含肿瘤的基底及肌层，因此难以做到精确的病理分期。传统TURBT的诸多局限性需要重新审视膀胱癌的切除方式。

2 新型腔内诊断设备对膀胱肿瘤的诊断

NMIBC进行TURBT后5年复发率为31%～78%[3]。EORTC研究中，单个肿瘤首次切除后3个月复发率为0～15%，多发肿瘤术后3个月复发率为7%～45%[4]。高复发率的原因之一是白光下未发现全部肿瘤导致切除不彻底。如何在初次手术时提高肿瘤的发现率及切除率对于降低复发率至关重要。

2.1 光动力学诊断(PDD)

Stenzl等[5,6]将高危复发风险的814例膀胱癌患者，随机分为单纯白光膀胱镜组、白光+HAL蓝光膀胱镜组，后者在16%的患者中额外发现了Ta/T1肿瘤，在46%的患者中发现了原位癌，比单纯白光膀胱镜更有优势。两组的活检假阳性率无差异。HAL蓝光组术后9个月复发率(47%)低于白光组(56%)。白光组中位复发时间为9.4个月，HAL蓝光组为16.4个月。HAL蓝光组进展为肌层浸润性膀胱癌的比例低于白光组(分别为3.1%、6.1%)。Burger等[7]荟萃分析了1 345例NMIBC患者，发现HAL 蓝光膀胱镜能够发现更多的原位癌，在将近1/4的患者中能额外发现至少一个肿瘤，另外，蓝光组术后12个月的复发率为34.5%，明显低于白光组(45.4%)。2010年，FDA批准Cysview套件(HAL)应用于Karl Storz D-Light C PDD系统，协助诊断膀胱癌。由于临床试验并未表明5-ALA比白光膀胱镜具有明确优势[8]，目前在欧美国家未批准5-ALA应用于尿路上皮肿瘤的诊断。HAL蓝光膀胱镜的缺点是价格较昂贵，但是，由于能降低漏查肿瘤导致的复发率及二次TURBT，不需要围手术期膀胱灌注，因此其经济负荷应综合评估[9]。

2.2 窄带光成像(NBI)技术

NBI通过将白光过滤成蓝色(415 nm)和绿色(540 nm)，415 nm的光波穿透力弱，但对于近黏膜表面的表浅血管观察效果非常好，内镜下呈现为褐色；540 nm的光波穿透力较强，对位于黏膜下层的血管观察效果非常好，内镜下呈现为蓝绿色。NBI被血红蛋白明显吸收，因此增强了富含血管恶性病变表面毛细血管的可视性，使得镜下检测出异常尿路上皮更容易[10]。FDA已经批准NBI应用于胃肠和泌尿系统病变的诊断。Li等[11]荟萃分析了1 040例NMIBC的NBI与白光膀胱镜检查结果，NBI能额外发现17%的患者、24%的肿瘤、28%的原位癌。NBI和白光膀胱镜的假阳性率无区别。TURBT中辅以NBI能降低NMIBC的复发率。Geavlete等[12]对220例患者疑为NMIBC分别进行白光下单级电切、白光加NBI辅助双极等离子汽化电切，4周后再接受二次TURBT，发现NBI组与白光组相比肿瘤复发率明显降低，1年复发率分别为7.9%、17.8%。虽然缺乏恶性组织的特异性限制了NBI的广泛应用，但在有条件的中心，NBI可作为白光膀胱镜的有效辅助手段。

3 二次电切

二次电切，又称再次电切、再分级电切，指对非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌进行重新分期而实施的电切。对于NMIBC，AUA、EAU、NCCN指南建议完全切除所有可见肿瘤，包括肿瘤所在的膀胱肌层[13～15]，但很多情况下是难以实现的。据报道TURBT标本中36%～51% 缺少肌层[16,17]。Ta～T1期肿瘤电切后肿瘤残存率4%～75%[2,4,18]。Adiyat等[18]回顾性分析47例4周内进行二次 TURBT，剔除肌层浸润性和切除不全的患者，发现二次TURBT时70%患者存在肉眼可见的病变 (30% 发生在原来切除的部位，70%在其他部位)，因此有些泌尿外科医师建议早期行二次电切，并作为膀胱肿瘤治疗的标准。二次电切的适应证包括：高分级肿瘤、多发性肿瘤、初次电切不彻底、NMIBC初次电切标本中未发现肌层而无法分期[19]。EAU指南建议二次电切一般在初次电切后2～6周进行。

二次电切能改善NMIBC术后复发率和进展率。Divrik等[20]对210例新诊断为T1期的膀胱癌进行了前瞻性随机对照临床研究，一半患者接受二次电切，另一半未接受，平均随访66.1个月。二次电切组的无复发存活率52%，疾病无进展存活率93%，明显优于对照组。因此，二次电切应作为高危NMIBC的标准治疗。越来越多的数据表明，进行早期二次电切的患者，对膀胱内化疗或BCG免疫治疗反应性较好。在另一项随机对照研究中，Divrik等[21]对T1期膀胱癌术后给予6次丝裂霉素灌注，随访发现仅仅行单次电切的复发率为63%，接受二次电切者复发率为25%。Herr[22]在一项随机对照研究中发现，高危膀胱癌术后应用BCG进行灌注，接受二次电切后肿瘤进展率为7%，仅进行单次电切者肿瘤进展率为34%。显然，膀胱内化疗并不能补偿电切不充分的问题，因此，彻底切除肿瘤非常关键。

传统TURBT容易低估NMIBC的分期，将近30%的患者在二次电切时升为T2期[19]。尽管新的技术手段如PDD和NBI可能提高初次TURBT的彻底性，但不能解决分期偏低的问题。因此二次电切有助于做出精确的病理分期。

早期进行二次电切目前被视为膀胱肿瘤治疗的基本手段，但二次手术增加了费用，具有潜在的并发症风险，最佳的策略是在初次手术时即彻底切除肿瘤。近年来，经尿道膀胱部分切除、膀胱肿瘤整块切除取得了一定进展。

4 经尿道膀胱肿瘤整块切除和膀胱部分切除

所有肿瘤手术的基础原则是完整切除肿瘤以防止肿瘤细胞的播散。但是在传统TURBT 中这一原则完全被忽视了，将肿瘤切成碎块被认为是正常的。这种“切除和播散”方式导致肿瘤细胞种植，是早期复发的重要原因。为解决这些问题，一些学者提出了整块切除技术。

4.1 经尿道膀胱肿瘤整块切除

可见，在涉外家事诉讼中，欧盟不方便法院原则对迁徙自由权的考量对象存在严格限制，目前仅限于对儿童迁徙自由权的考虑。此种做法的积极意义在于，体现了《布鲁塞尔条例Ⅱa》第15条将儿童权益保护置于优先的、最主要的地位。其不足之处在于，并未充分体现促进人的自由流动的目标。

传统的环状电极很难进行膀胱肿瘤整块切除。Kawada等[23]利用弓状弯曲的电极进行旋转切除，Ukai等[24]使用J形电极将肿瘤整块切除，Saito[25]用钬∶钇铝石榴石 (Ho∶YAG) 激光及刀状电极整块切除膀胱肿瘤。Wolters等[26]报告6例膀胱肿瘤患者行钬激光整块切除，切至深肌层，无手术并发症，其中5例6周后接受二次电切，均无肿瘤残留。Muto等[27]对55例临床T2期的患者，整块切除肿瘤，当肿瘤>3 cm需要将肿瘤纵行或横行切开为2份或多份。整块切除具有诸多优势，但并未获得广泛应用，可能如Naselli等[28]指出的，切除肿瘤后如何将较大肿瘤自电切镜鞘中取出比较困难。

4.2 经尿道膀胱部分切除术

虽然膀胱根治性切除是肌层浸润性膀胱癌及高危非肌层浸润性膀胱癌的金标准，对于孤立性肿瘤或机体状态较差的患者也可行膀胱部分切除术(PC)。PC切除范围包括肿瘤所在部位的膀胱壁全层及盆腔淋巴结，与膀胱根治性切除比较，PC能降低外科并发症发生率，尤其避免了尿流改道，保留了膀胱和性功能。但是，由于PC的肿瘤复发率较高，并需要后续治疗，因此被认为是次选治疗方案。PC术后复发率、癌相关致死率差别很大。最近，M.D.Anderson癌症中心和Memorial Sloan-Kettering 癌症中心报告PC的5年无复发率39%～67%。SEER(监测、流行病学及预后)数据库表明PC和根治性切除的肿瘤学效果相似。一项7 243例对照研究发现，符合条件的患者(单发孤立肿瘤切缘1～2 cm范围内阴性，无原位癌)，行PC或根治性切除，无论是否进行了淋巴切除，其生存率是相似的。因此，只要选择病例合适，PC仍能较好地控制肿瘤[29～31]。

既往PC都是通过开放或腹腔镜手术实现的，手术创伤较大。近年来有学者尝试了经尿道膀胱部分切除术。Yang等[32]应用Tm∶YAG 激光对9例患者实施经尿道膀胱部分切除术，1例出现术中穿孔并给予腹腔内引流，平均随访7.5个月未见复发。我们应用等离子针状电极实施经尿道膀胱部分切除术，获得标本包括膀胱壁全层[33]。尽管有学者质疑“经尿道膀胱部分切除”名词的准确性，认为膀胱表面的腹膜及膀胱壁外脂肪并不能切除，建议以“腔镜下膀胱肿瘤深度切除”代替“膀胱部分切除”[34]，但如果其肿瘤学疗效能够在进一步的前瞻性随机对照试验中得到确认，这种切除方式无疑将避免了二次TURBT。

5 新型能量设备、切割电极的改进

实施TURBT的设备非常有限，近年来，激光技术得到了迅速发展并广泛应用于TURBT。早期出现的钕∶钇铝石榴石激光穿透深度4～6 mm，在膀胱肿瘤电切中并不适用，钬∶钇铝石榴石激光穿透深度仅为0.3～0.4 mm，因此适用于TURBT。Zhu等[35]对比了钬∶钇铝石榴石激光切除膀胱肿瘤与标准的TURBT，发现两者的疾病无复发生存率无差别，而钬激光在术中并发症、术后尿管留置时间、住院时间更有优势。钬激光切除的主要优点是止血效果好、减少尿管留置时间、可以使用盐水作为冲洗液、能实施整块切除并提供足够的标本进行病理分期。Xishuang等[36]在173例初发NMIBC患者中对比了TURBT、钬激光、等离子电切的安全性和有效性，发现钬激光和等离子电切相比，在并发症发生、留置尿管时间、住院时间方面更具优势，但肿瘤复发率并无优势。铥∶钇铝石榴石激光(2 μm激光)辐射范围<2 mm，冲洗液能有效吸收激光产生的能量，周围组织损伤较小，具有精细的组织切割和汽化功能，能够实施整块切除[32]。Tao等[37]对比了158例120 W 磷酸钛氧钾激光汽化与标准TURBT的安全性和有效性，认为激光更为安全，对于不能中断抗凝治疗的患者也适用。

传统电切环只能沿尿道轴向进行切割，开发改进新的设备有助于实施更高质量的电切。Pantuck等[38]设计的轴向驱动电切环，分为TURP专用和TURBT专用多种型号；Naselli等[28]使用Collins电切环，此外还有水平环型电极、半圆型旋转电极、双极电切环等。Ukai等[24]将电切环自中间折断，磨平，弯曲成“J”形环。Canter等[39]报告15例患者应用奥林巴斯纽扣电极行TURBT，出血少，焦痂少，可以处理位于顶壁或前壁的复杂肿瘤，其缺点是需要足够的组织才能进行精确地分期和分级。这些新设备能够提高切除的精确性，并降低穿孔等并发症的发生率，但需要进一步研究明确其肿瘤学安全性。

6 消除闭孔神经反射的研究

46.8%的膀胱肿瘤位于侧壁[40]。传统TURBT最危险的并发症就是闭孔神经反射(ONR)导致的膀胱穿孔及难以控制的出血。闭孔神经在骨盆上口边缘处从腰大肌内侧缘穿出，沿盆腔侧壁行向前下，穿闭膜管出闭孔后分成前、后2支，分别位于短收肌的前方和后方，支配大腿内侧肌群(长、短、大收肌、股薄肌及耻骨肌)和闭孔外肌。由于闭孔神经进入小骨盆后走行在膀胱侧壁，故电切侧壁膀胱肿瘤时，电刀电流可刺激沿骨盆壁走行的闭孔神经，诱发ONR，引起大腿内侧肌群的突然收缩，很容易导致膀胱穿孔、盆腔血管损伤、肠管损伤等严重并发症。闭孔神经走行变异较大，尽管目前应用了各种闭孔神经阻断技术，但仍然不能完全避免ONR的出现[41～43]。最早应用的TURBT采用单极电切并使用导电性灌洗液，电流需要经过患者身体传导到回路电极，极易引发ONR。随后出现的双极发生器和电切平台减少了这些风险，Puppo等[44]在480例患者中观察到双极电切ONR的发生率为2%，输血率为0.8%，无TUR综合征或皮肤热损伤。而且，将电切功率降低至50 W，电凝功率降为40 W，在维持切割有效性同时能够减少ONR和膀胱穿孔[45]。尽管该研究认为双极电切ONR的发生率比单极低，但Venkatramani等[46]报告双极TURBT在ONR、膀胱穿孔、出血方面并不优于单极，在他们的研究中，单极电切ONR的发生率为49.2%，双极电切发生率为60%。国内学者提出经尿道针状电极膀胱肿瘤切除(TUNER-BT)，应用针状电极的精准切割特性，切除侧壁肿瘤时，将针尖插入膀胱肌层后，使用物理方法进行分离，并将肌纤维向远离膀胱壁的方向牵拉后切断，增大了切割点与闭孔神经的距离，从而避免电流对神经的刺激[33]。TUNER-BT不需闭孔神经阻滞即可在硬膜外麻醉下实施TURBT，并完全避免了ONR。此外，TUNER-BT从肿瘤的基底部开始切割，在早期即切断肿瘤的供应血管，大大减少了后续手术过程中的出血。与激光直头激发相比，针状电极更有利于术者操作。

TURBT是泌尿外科医生必须熟练掌握的技能。复发率高、并发症多、分期偏低、漏诊原位癌是传统TURBT面临的主要挑战。近10年来技术设备的进步和循证医学证据，极大地提高了TURBT的安全性，如何提高诊断分期、降低复发率、延缓NMIBC进展需要深入研究。应用改进的电极或激光进行整块切除，能够获得精确的病理分期，配合无ONR技术，在彻底切除肿瘤的基础上根据肿瘤浸润深度实施精准切除，将为TURBT注入新的活力。

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Progression in transurethral resection of bladder tumor

SunShengkun1ZhangXu1

(1Department of Urology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@hotmail.com

Transurethral resection of bladder tumor (TURBT) is the principle method for treating non-muscle invasive bladder cancer. Traditional TURBT has a penal of intrinsic shortcomings such as piecemeal resection, difficulty for precise pathologic staging, and oburator reflex. In recent years, with the development of modern technologies, TURBT has achieved rapid progresses in en bloc resection and morbidity reduction, as reviewed in this article.

bladder tumor; transurethral bladder tumor excision; bladder resection; plasma needle electrode; obturator nerve reflex; obturator nerve block

张旭，xzhang@hotmail.com

2014-10-16

R737.14

A

2095-5146(2014)06-380-05

卫生部行业基金子课题(201002010)