非肌层浸润性膀胱癌二次电切术后肿瘤复发相关危险因素分析

刘沛昆 蔡令凯 杨潇 曹强 吴启开 冯德翔 袁宝瑞 庄俊涛 李鹏超 吕强

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其中90%以上为尿路上皮癌[1]。在世界范围内，膀胱癌居男性恶性肿瘤发生率第7位[2]。膀胱癌患者中，首诊约75%为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)，其肿瘤只侵犯了黏膜层或固有层，未侵犯至膀胱逼尿肌[3]。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是目前治疗NMIBC的主要方式，但由于肿瘤复发率较高，病程的延长会给患者带来沉重的经济负担[4]。二次电切是指在初次电切术后对原肿瘤部位再次切除，目前许多指南已有提及[5-8]。本文回顾性分析了接受二次电切的72例NMIBC患者的临床数据，旨在探究初次电切术后肿瘤残余及二次电切术后肿瘤复发的相关因素，为临床决策提供更多的信息。

对象与方法

一、临床资料

回顾性分析我院2015年1月至2020年12月收治的72例接受二次电切的NMIBC患者资料，所有患者均在初次电切术后4～8周内进行了二次电切手术。纳入标准：①初次电切病理为Tis、Ta或T1期的非肌层浸润性尿路上皮癌；②患者在初次电切术后4～8周内来我院行二次电切手术；③初次电切术后24 h内行膀胱即刻灌注治疗，之后每周行1次膀胱灌注治疗。排除标准：①患者数据缺失或不完整；②患者初次电切未在我院进行；③初次电切病理分期≥T2；④非尿路上皮癌；⑤因术中特殊情况未采用标准切除术式；⑥初次电切术后拒绝膀胱灌注治疗或灌注过卡介苗；⑦合并严重内科基础疾病。病理学分期采用国际抗癌联盟(UICC)2017年第8版膀胱癌TNM分期法，分级采用WHO 2004膀胱癌分级系统。

二、治疗方法

手术均采用全身麻醉，患者取截石位。手术采用标准电切法，将膀胱内肿瘤切除，深达肌层。在初次电切术后4～8周内再次到我院行二次电切手术，观察上次的手术瘢痕并明确膀胱内是否有新发肿物，手术范围：新生肿物(若有)、手术瘢痕基底和其周围1～2 cm黏膜组织，深至肌层，上述组织送病理检查。

三、统计学方法

结 果

72例行二次电切的NMIBC患者中，男62例，女10例；中位年龄66(45～86)岁；中位两次手术间隔时间37(28～55)d。初次电切时肿瘤单发20例，多发52例；肿瘤直径≥3 cm 28例，<3 cm 44例；有卫星灶41例，无卫星灶31例；初次电切病理分期为Ta44例，T128例；低度恶性潜能及低级别肿瘤36例，高级别肿瘤36例；初次电切病理包含肌层52例，不包含肌层20例。

72例患者行二次电切术后，有13例(18.1%)发现肿瘤残余，其中12例原创面病理阳性，1例在新的位置。与非高级别肿瘤以及初次病理包含肌层的患者相比，高级别肿瘤(27.8% vs 8.3%)和初次病理不包含肌层(35.0% vs 11.5%)者更易发生肿瘤残余(表1)。使用Logistic回归模型分析，其中调整了性别、年龄、肿瘤数量、肿瘤大小、有无卫星灶、病理分期、病理分级和初次病理是否包含肌层等协变量，结果显示，肿瘤高级别(OR=7.71，95%CI：1.45～41.04；P=0.017)和初次病理不包含肌层(OR=5.34，95%CI：1.16～24.71；P=0.032)是初次电切术后肿瘤残余的独立危险因素(表2)。

表1 初次电切术后肿瘤残余和无残余的相关信息比较

表2 初次电切术后肿瘤残余的多参数Logistic回归分析

72例患者的中位随访时间为32(5～79)个月，随访期间失访5例，余67例纳入生存分析研究。67例患者中有30例(44.8%)发生肿瘤复发，与肿瘤直径<3 cm以及二次电切术后灌注卡介苗的患者相比，肿瘤直径≥3 cm(65.4% vs 31.7%)和二次电切术后未灌注卡介苗(51.8% vs 9.1%)的患者更易复发(表3)。

表3 二次电切术后肿瘤复发和无复发的相关信息比较

单因素Cox分析显示，肿瘤直径≥3 cm(HR=2.42，95%CI：1.18～5.00；P=0.017)、初次病理不包含肌层(HR=2.51，95%CI：1.20～5.25；P=0.015)、初次电切后肿瘤残余(HR=2.42，95%CI：1.03～5.68；P=0.043)均与二次电切术后肿瘤复发显著相关。将肿瘤大小、二次电切术后是否采用卡介苗灌注、初次病理是否包含肌层、初次电切后肿瘤是否残余4个变量进行多因素Cox分析，结果显示，肿瘤直径≥3 cm(HR=2.19，95%CI：1.06～4.45；P=0.035)是二次电切术后肿瘤复发的独立危险因素(表4)。

表4 二次电切术后肿瘤复发的Cox回归分析

采用Kaplan-Meier方法绘制RFS曲线，患者1、3、5年RFS率分别为74.6%、46.9%和46.9%。肿瘤直径≥3 cm的RFS时间相较于<3 cm者更短(P=0.012)，患者1、3、5年RFS率分别为61.5%、29.2%、29.2%和83.5%、60.6%、60.6%。初次电切病理不包含肌层的RFS时间相较于包含肌层者更短(P=0.011)，患者1、3、5年RFS率分别为55.8%、28.9%、28.9%和82.2%、54.4%、54.4%。初次电切术后肿瘤残余的RFS时间相较于非残余者更短(P=0.035)，患者1、3、5年RFS率分别为47.6%、31.7%、31.7%和80.4%、50.1%、50.1%(图1)。

A：全部NMIBC患者；B：不同肿瘤直径；C：初次病理是否包含肌层；D：初次电切后肿瘤是否残余

讨 论

NMIBC患者进行TURBT术后有着较高的肿瘤复发率，自1991年Klän等[9]首次提出二次电切的概念至今已有30年。初次电切术后肿瘤的高复发率以及二次电切的有效性已被许多文献报道且证实[10-12]。目前EAU指南也提出NMIBC患者行二次电切可以降低新诊断的T1期膀胱癌患者的复发率和进展率[5]。

国外文献报道，初次电切术后50%的患者存在肿瘤残余[9]。T1期患者初次电切术后肿瘤残余率可达33%～78%，Ta期肿瘤残余率也有12%～72%[13-17]。杨诚等[18]及蒋书算等[19]的研究表明，初次电切术后的肿瘤残余率分别为22.4%及31.6%，本研究的肿瘤残余率为18.1%，相对较低。究其原因，可能与初次电切的病理标本中包含固有肌层的比例较高有关。本研究包含肌层的比例为72.2%，蒋书算等[19]的报道为34.4%，而国外报道大多在50%以下[13]。TURBT的病理标本需包含固有肌层的重要性目前已有普遍共识[20-21]，本研究结果也证实了初次病理不包含肌层是导致初次电切术后肿瘤残余的独立危险因素。国外病理肌层的包含率相对较低，原因可能是在国外常规进行诊断性电切，因此会更强调电切的诊断价值。而在国内，由于诊断性电切尚未被普及，在电切时可能会更加注重电切的深度，更强调其治疗价值[22]。

本研究结果显示高级别肿瘤是初次电切术后肿瘤残余的独立危险因素，这与文献报道的结论一致[23]。也有文献报道肿瘤病理分期与肿瘤残余有关[24]，但本研究中Ta期肿瘤残余率为20.5%，T1期为14.3%，并未发现T1期肿瘤是肿瘤残余的独立危险因素。造成结果不同的原因可能为：①本研究样本量仍偏少；②病理医师在判断肿瘤是否浸润至黏膜固有层方面的一致性较低[25]。

杨诚等[18]认为肿瘤直径≥3 cm是肿瘤复发的独立危险因素，蒋书算等[19]通过回顾性分析发现初次电切术后肿瘤残余是RFS的独立危险因素。本研究结果表明肿瘤直径≥3 cm、初次病理不包含肌层、初次电切术后肿瘤残余均与二次电切术后肿瘤复发相关，结论同上述研究一致。因此推荐对具有肿瘤复发危险因素的患者应进行更加密切的随访复查。此外，肿瘤直径≥3 cm(HR=2.19)是二次电切术后肿瘤复发的独立危险因素，可能的原因为直径≥3 cm的肿瘤基底血供较好，生长迅速，良好的血供和肿瘤复发有关[25]。生存分析表明，NMIBC患者的1、3、5年RFS率分别为74.2%、48.5%和48.5%，可以看出其3年RFS率和5年RFS率是相同的，说明肿瘤复发可能主要发生在术后前3年，若3年内仍未复发，则往后复发的概率较低，这也与文献报道推荐的“卡介苗维持灌注时间为3年”这一概念相一致[26]。因此在二次电切术后3年内可以行较密集的随访和严格规律的复查。

有指南建议二次电切术后推荐进行卡介苗诱导灌注[27]，也有文献报道二次电切可以提高患者对卡介苗灌注的初始反应，且二次电切联合卡介苗灌注可显著降低肿瘤复发率[28-29]。本研究结果显示与普通化疗药物灌注相比，二次电切术后行膀胱内卡介苗灌注的NMIBC患者肿瘤更不易复发(P=0.023)，行卡介苗灌注的患者显示出较长RFS的倾向，因此对二次电切术后的患者进行膀胱内卡介苗灌注治疗可能有助于改善其预后。

本研究作为一个单中心回顾性分析研究具有一定局限性，其证据等级有限；且研究样本主要来自近3年，这可能会因为随访时间不足发生结果上的偏倚。因此仍需要多中心、大样本、前瞻性的研究来进一步验证本研究的结论。