VEGF-C 及CD105 在胃癌侵袭和转移中的作用研究

董 鳞，燕善军

蚌埠医学院第一附属医院消化内科，安徽 蚌埠233000

胃癌是当前危害人类生命健康的严重疾病之一。因此，研究胃癌的转移与侵袭机制是进一步找到有效治疗的根本所在。新近研究［1-2］表明，VEGF-C 及CD105 与胃癌的侵袭和转移密切相关。

1 VEGF-C

1.1 VEGF-C 生物学特性 VEGF-C 首次发现于PC-3 前列腺腺癌细胞的上清液中。人VEGF-C 基因定位于4q34，可表达于含419 个氨基酸残基的蛋白。VEGF-C 主要在淋巴结、心脏、胎盘、卵巢及小肠等中表达。VEGF-C 是第一个被发现的淋巴管生成因子，在淋巴管生成及肿瘤的生长和转移中发挥着重要作用。

1.2 VEGF-C 的功能

1.2.1 特异性促进淋巴管生成:VEGF-C 作为一个特异性促进淋巴管生成因子，其受体可以分为VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-C 通过旁分泌的形式作用于VEGFR-3，VEGF-C/VEGFR3 相结合能刺激淋巴内皮细胞的存活、增殖和迁移。Karkkainen 等［3］研究发现，敲除小鼠VEGF-C 基因可导致小鼠胚胎时期死于水肿，尽管有淋巴系细胞分化发生，但无法出芽形成淋巴管系统，结果提示VEGF-C 是淋巴管生成必不可少的旁分泌因子。研究亦发现，VEGF-C 可促进原有淋巴管增生迁移，从而与新生淋巴管连接、再通，致使肿瘤细胞易于侵入淋巴管。因此得出，VEGF-C/VEGFR-3信号转导系统在淋巴转移的发生中起着重要作用。

1.2.2 介导癌细胞的转移:传统观点认为脉管内皮细胞在介导肿瘤转移的过程中扮演着被动角色，肿瘤细胞通过局部脉管转移至远处器官和淋巴结。然而，新近研究［4］发现，在原发性恶性肿瘤早期即有肿瘤细胞播散入循环。Skobe 等［5］将人乳腺癌细胞种植到裸鼠体内，发现VEGF-C 的表达促进了肿瘤内部淋巴管生成、肿瘤淋巴结转移。Trojan 等［6］研究亦提示VEGF-C 在有淋巴结转移的前列腺癌高于无淋巴结转移。以上研究均提示VEGF-C 在介导肿瘤细胞的转移方面发挥着重要作用，肿瘤转移是在VEGF-C 介导下的主动转移。

1.3 VEGF-C 与胃癌的关系 VEGF-C 在胃癌组织中呈高水平表达［7］，并通过与淋巴管内皮细胞表面受体VEGFR-3 结合，调节胃癌淋巴管转移。研究［8-9］表明，VEGF-C 与胃癌肿瘤细胞淋巴管入侵和淋巴结的转移中发挥重要作用。Onogawa 等［10］研究发现，VEGF-C 的定量表达可用于胃癌患者术前对淋巴结转移的判断。VEGF-C 通过与VEGFR-3 特异性结合，促进癌旁组织中淋巴管大量增生，促进癌细胞转移［11］。

研究［12］表明，VEGF-C 表达与胃癌患者预后相关。国外学者Ma 等［13］通过采用反转录-聚合酶链反应来检测VEGF-C 在胃癌患者肝转移细胞株中的表达，VEGF-C 阳性患者胃癌体积较阴性患者更大，VEGF-C阳性组生存率较阴性组明显降低。

研究［14］亦发现，血清VEGF-C 水平测定在胃癌患者血清的淋巴结转移、浸润深度及分期方面发挥着重要作用。越来越多的研究者已经认识到作为一种胃癌的生物学指标，血清VEGF-C 对术前判定淋巴结转移及预后具有一定的临床价值。研究［15］发现，胃癌患者的血清VEGF-C 浓度水平显著升高，提示胃癌原发病灶与VEGF-C 血清浓度水平密切相关。胃癌及其转移灶分泌的VEGF-C 是导致外周血清浓度水平升高的主要原因。因此，监测外周血VEGF-C 浓度，将对胃癌的筛查及诊断有着重大的意义。

2 CD105

2.1 CD105 生物学特性 CD105 是应用鼠抗人前B淋巴细胞单隆抗体44G4 在儿童白血病患者中首次发现的。人类CD105 编码基因定位于9q34，成熟的CD105 多肽可编码633 个氨基酸。CD105 主要表达于人的内皮细胞表面，在活跃增生状态的肿瘤组织等处的血管内皮上可强表达。因此，CD105 是新生血管的标志，并与肿瘤的侵袭、转移及复发密切相关［16-17］。

2.2 CD105 的功能

2.2.1 CD105 对TGF-β 的调节作用:TGF-β 是一种可调节细胞增殖、分化及迁移的多功能细胞因子，通过促进VEGF 的表达发挥促血管生成作用，参与调节内皮细胞的增殖、肿瘤生长、细胞外基质形成等。CD105是TGF-β 受体复合物的组成成分之一，具有参与抑制TGF-β 的生物学效应。研究［18］表明，抑制人CD105 在内皮细胞中的蛋白质翻译，能够增强TGF-β 抑制内皮细胞生长及迁移。Morris 等［19］研究发现，CD105 在系统性硬化病中表达升高，同时成纤维细胞中CD105 的过度表达可抑制TGF-β 的活性，结果同样提示CD105抑制了TGF-β 的生物学效应。

2.2.2 CD105 参与调节血管生成及重塑:CD105 参与血管生成，是实体肿瘤生长与转移的基础。研究［20］发现，CD105 基因编码的129/Ola 突变可导致遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)，研究者发现，在CD105基因缺陷的小鼠中表现出HHT，证实了这一结论。研究［21］表明，CD105 在调节血管生成、血管重塑方面发挥着重要作用。

研究表明，CD105 是一种可能比CD34 更好的新生血管标记物，其敏感性、准确性均高于CD34。在增殖状态的肿瘤组织新生的血管内皮细胞中，CD105 可高表达，然而，在正常组织的血管内皮细胞中无表达或者低表达。Wikstrom 等［22］研究发现CD105 主要在未成熟的血管表达。

2.3 CD105 与胃癌的关系 与传统的诊断指标相比，CD105 可独立于肿瘤细胞本身，在绝大多数实体肿瘤中过表达。Sharma 等［23］研究认为实体肿瘤微血管密度(MVD)值能够预测实体肿瘤的侵袭和转移，并与实体肿瘤的预后有关，在预测全身和局部肿瘤复发及生存率方面发挥重要作用。Akagi 等［24］研究结果提示，在结直肠腺瘤病情程度与CD105 标记的MVD 值呈正相关，表明，CD105 可作为预测结直肠腺瘤癌变的早期预测指标。Bodnar 等［25］利用CD105 来标记喉鳞状细胞癌MVD 值，结果发现，在肿瘤组织中MVD 值显著高于邻近的正常黏膜，差异有统计学意义;研究亦发现CD105 与喉鳞状细胞癌的分期、转移、增殖相关。Wikstrom 等［22］研究表明，CD105 标记的MVD 值与Gleason 评分，前列腺癌局部肿瘤分级、转移，肿瘤细胞增殖指数及患者的生存时间显著相关，结果提示CD105可作为一种判断前列腺癌患者的预后指标。CD105 可作为肿瘤诊断、转移、复发、判断预后的早期指标。

因此，通过测量CD105 标记胃癌组织中的MVD值亦可有助于判断胃癌浸润转移的潜能和评估胃癌的恶性程度。Koyama 等［26］通过检测CD105 的阳性率来表示MVD 值，观察胃癌切除术后MVD 值与胃癌复发的关系，提示CD105 与胃癌的复发显著相关。国内研究［2］亦发现，胃癌组织中CD105 标记的MVD 值与胃癌淋巴结转移、肿瘤浸润深度显著相关。国内Ding等［27］研究提示，与CD34 相比，CD105 更能反映胃癌组织MVD 值，可以用CD105 来评价胃癌预后。文灿等［28］研究亦提示，CD105 与胃癌患者的淋巴结转移及预后显著相关。以上研究均提示，CD105 可作为胃癌诊断、转移、复发、判断预后的有效指标。

研究发现，血清CD105 在健康个体和癌症患者中存在差异。Kopczynska 等［29］研究发现，肺癌患者血清CD105 水平高于健康人，术后血清CD105 较术前降低。在恶性黑色素瘤患者、乳癌患者及多发性骨髓瘤患者［30］中，同样发现血清CD105 的水平升高与其转移程度一致。以上结果均提示，血清CD105 水平与肿瘤进展过程之间有潜在联系。但关于胃癌与血清CD105 的相关性仍少见报道，有待于进一步研究。

3 展望

综上所述，VEGF-C、CD105 与人类多种恶性肿瘤的发生、发展、转移、预后有关，与胃癌的关系尤为密切。VEGF-C 通过促进胃癌淋巴管生长、改变胃癌微循环，从而促进胃癌的生长、转移。CD105 作为血管标志物，与血管内皮细胞的关系密切，在胃癌血管生长过程中发挥了重要的作用。总之，VEGF-C、CD105 的表达在胃癌的发生、发展、浸润和转移过程中起重要作用，检测VEGF-C、CD105 的表达为胃癌转移、判断预后、选择治疗方案提供了理论依据，并在胃癌靶向治疗中展现出了一定的临床应用前景。

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