糖尿病与胃食管反流病临床流行病学研究

向 旭，朱 妍，朱海杭

扬州大学临床医学院苏北人民医院消化内科，江苏 扬州225001

近年来，随着糖尿病患病率在世界范围内迅速增长，糖尿病合并胃食管反流病的患病率也逐渐升高，它们之间是否存在一定联系一直是研究热点，本文对2012 年1 月-2012 年10 月武汉科技大学附属汉阳医院内分泌门诊就诊的500 例2 型糖尿病患者进行了胃食管反流病相关的流行病学调查，采用中国胃食管反流病协作组的反流性疾病问卷表及多项流行病学指标，探讨糖尿病与胃食管反流病之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012 年1 月-2012 年10 月武汉科技大学附属汉阳医院内分泌门诊就诊的500 例2型糖尿病患者为研究组，选择同期非糖尿病健康体检人群200 名为对照组，对两组病例均采用反流性疾病诊断问卷(reflux disease questionnaire，RDQ)［1］进行问诊，分析糖尿病患者GERD 的发生率、严重程度和影响因素。所有患者知情同意并愿意接受问卷调查，既往有心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病的患者被排除。

1.2 胃食管反流病问卷(RDQ) 所有纳入研究的患者均填写RDQ，均由消化科医生询问并填写，以保证RDQ 的准确性。RDQ 以胃食管反流病的4 个典型症状如烧心感(胸口火辣辣的感觉)、胸骨后疼痛(胸口痛)、反酸(口中有酸味)、反食(胃内容物向上涌动引起的不舒服感)进行调查统计，并以最近4 周来的发作频率和症状程度分别进行统计评分。

1.2.1 发作频率评分:从未出现过症状为0 分，症状出现频度＜1 d/周为1 分、1 d/周为2 分、2 ～3 d/周为3 分、4 ～5 d/周为4 分、症状几乎每天都出现为5 分。最高分可达20 分。

1.2.2 症状严重程度评分:症状不明显，在医生提醒下发现为1 分;症状明显，影响日常生活，偶尔服药为3 分;症状非常明显，影响日常生活，且需要长期服药治疗为5 分;症状介于1 分和3 分之间为2 分;症状介于3 分和5 分之间为4 分。最高分可达20 分。症状评分=症状发作频率计分+症状严重程度计分。RDQ症状积分最高可达40 分，总分≥12 分为诊断GERD的标准。

1.3 糖尿病的诊断标准 糖尿病的诊断沿用1999 年WHO 提出的诊断标准:①有糖尿病的症状，任何时间的静脉血浆葡萄糖浓度(RPG)≥11.1 mmol/L。②空腹静脉血浆葡萄糖浓度(FPG)≥7.0 mmol/L。③在OGTT 服75 g 葡萄糖后2 h 静脉血浆葡萄糖浓度(2HPG)≥11.1 mmol/L。以上三项标准中，只要有一项达到标准并在随后的1 d 再选择上述项中的任何一项重复检查也符合标准者，即可诊断为糖尿病。

1.4 糖尿病流行病学调查指标 糖尿病流行病学调查指标包括吸烟、饮酒、BMI、糖尿病病程、空腹血糖、糖尿病并发症(视网膜、肾病、自主神经、周围神经)等。

1.5 统计学处理 使用SPSS 18.0 统计软件对各项资料进行统计分析，各项参数以均数±标准差表示，计量资料之间的比较采用t 检验、计数资料则采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 糖尿病组患者500 例(研究组)，男264 例，女236 例，年龄16 ～91 岁，平均年龄(60.4 ±12.5)岁，其中60 岁以上256 例，占51.2%。非糖尿病组200 名(对照组)，男92 名，女108 名，年龄35 ～87 岁，平均年龄(60 ±10.5)岁，两组性别、年龄差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 糖尿病组和非糖尿病组GERD 发生率比较RDQ 评分结果显示糖尿病组(研究组)GERD 发生率(14. 2%)较非糖尿病组(对照组)GERD 发生率(7.0%)明显增高(P ＜0.05，见表1)。

表1 糖尿病组和非糖尿病组GERD 发病率比较［例数(%)］Tab 1 Comparison of the incidence of GERD between diabetic group and non-diabetic group［n(%)］

2.3 糖尿病并发GERD 相关症状分析 评分≥12 的71 例糖尿病患者就诊时GERD 相关症状主要有:烧心53 例(74.6%)，反流38 例(53.5%)，胸骨后疼痛26例(36.6%)，反酸66 例(93.0%)，症状积分最低为12分，最高为40 分。在症状积分中，烧心+ 反酸得分(12.1 ±3.3)显著高于胸痛+反流得分(7.9 ±3.0，P＜0.05)。症状发作频率评分与严重程度评分比较，频率评分(9.7 ±2.2)显著高于严重程度评分(7.5 ±1.9)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.4 糖尿病并发GERD 与性别、年龄相关性

2.4.1 糖尿病并发GERD 与性别相关性:在500 例糖尿病患者(研究组)中，男性阳性率(13.6%)与女性(14.8%)比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。男性人群在糖尿病组中的GERD 阳性率(13.6%)与对照组(8.7%)比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，女性人群在糖尿病组中的GERD 阳性率(14.8%)明显高于非糖尿病组(5.6%)，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

表2 糖尿病并发GERD 与性别相关性Tab 2 The correlation between diabetes mellitus complicated with GERD and gender

2.4.2 糖尿病并发GERD 与年龄相关性:利用RDQ对糖尿病并发GERD 的诊断情况，在接受调查的500例糖尿病患者中，有71 例(14.2%)依据RDQ 量表诊断为GERD(RDQ 计分≥12 分)。糖尿病组中年龄＞65 岁组GERD 患病率最高(17.0%，29/171)，其次为55 ～65 岁年龄组(16.0%，26/162)和45 ～55 岁年龄组(10. 6%，12/113)，45 岁以下年龄组患病率最低(7.4%，4/54)。

2.5 糖尿病并发GERD 相关因素分析 在500 例糖尿病患者中(研究组)，GERD 阳性组与GERD 阴性组相比，糖尿病病程、糖尿病并发症差异有统计学意义(P ＜0.05)，而BMI、空腹血糖、吸烟、饮酒差异无统计 学意义(P ＞0.05，见表3)。

表3 糖尿病与胃食管反流病发病率的相关性Tab 3 The correlation between diabetes mellitus and gastroesophageal reflux disease

在500 例糖尿病患者中，GERD 阳性(RDQ≥12)患者比GERD 阴性(RDQ ＜12)患者有较长的病程(166.8 ±103.2 vs 105.8 ±84.5)和发病率较高的并发症［视网膜病变(31. 5% vs 18%);肾病(22. 5% vs 12.6%);自主神经病变(27.1% vs 18.5%);周围神经病变(25.5% vs 16%)］。

3 讨论

GERD 是指胃十二指肠内容物异常反流入食管，引起一系列反流症状和并发症的一组疾病。临床上典型表现［2］为反酸、烧心、胸骨后灼痛，其他还可有嗳气、恶心、咳嗽、咽喉不适、哮喘等。GERD 的患病率在不同国家和地区的研究报道有较大差异。总体而言，西方国家患病率较高，约为10% ～20%，而亚洲的患病率则相对较低，不足5%，可能的原因为低脂肪饮食、体质指数较低以及由于H. pylori 感染引起的酸分泌量减少［3］，但近年来有逐渐增加的趋势，尤其是在韩国和日本，反流症状发生率明显增加，有些地区甚至已接近西方国家水平［4-5］。我国对几个大中城市进行GERD 流行病学调查显示，广州地区GERD 相关症状约为1.7%，武汉5.1%，北京10%，上海6.2%［6-7］。

糖尿病合并胃食管反流病发病率逐渐增高［8-9］，近年来才受到重视，目前其发病机制尚不明确，主要认为与以下几个方面有关［10-13］:(1)糖尿病自主神经病变使食管原发蠕动缺失或减弱，食管排空显著延迟，进而降低食管清除作用，此外自主神经病变还可导致胃轻瘫从而引起胃排空不良，使近端胃扩张，引发一过性食管下括约肌松弛，是反流形成的重要诱因之一。(2)糖尿病微血管病变导致的局部缺血、神经营养障碍，可使平滑肌细胞变性，进而影响平滑肌的正常舒缩功能。(3)糖尿病时，胃肠激素分泌失调，从而导致包括食管在内的消化道功能障碍。此外，长期高血糖和幽门螺旋杆菌感染也与胃食管反流病的发生、发展密切相关。

关于糖尿病与胃食管反流病的相关性，国内尚未有较大病例数的临床研究报道。本研究应用RDQ 对就诊于内分泌门诊的500 例2 型糖尿病患者进行调查，有71 例糖尿病患者通过RDQ 评分诊断为GERD(RDQ≥12)，即GERD 在糖尿病患者中的发病率为14.2%，而在非糖尿病组的200 名健康体验者中GERD 患病率仅为7.0%，显示糖尿病并发GERD 发病率和非糖尿病健康人群GERD 发病率差异有统计学意义。本次调查结果亦显示，女性人群在糖尿病组中的GERD 阳性率明显高于对照组(P ＜0.05)，说明女性人群在高血糖时发生GERD 相关症状的危险性增大。本研究还通过对500 例不同年龄段糖尿病患者GERD 的发病情况进行分析，发现老年人(年龄＞65岁)GERD 患病率最高，约为16.9%，此情况与国内外报道基本一致，认为年龄＞65 岁为GERD 发病的危险因素之一［14］。主要原因可能为:老年人食管肌群萎缩导致食管运动功能下降，LES 静息压降低，抗反流能力下降;唾液分泌减少，使唾液分泌中和反流入食管内的胃酸能力下降;长期卧位，活动减少，缺乏重力作用，反流物不能有效清除。此外，本研究还发现糖尿病患者GERD 的患病率与糖尿病病程、糖尿病并发症(包括各种微血管病变、自主或周围神经病变)等有关，可能是由于长期的高血糖导致自主神经功能紊乱、微循环障碍、胃肠激素分泌失调、继发感染等影响食管、胃平滑肌功能从而引起胃食管反流症。

虽然胃镜是诊断反流性食管炎的最佳方法，但上消化道内镜诊断GERD 的敏感性却不高，有GERD 症状的患者内镜下有阳性发现者不足三分之一，而大部分患者无内镜下可见的食管黏膜破损。24 h 食管pH监测也是一种很好的诊断方法，但在基层医院普及率并不高，且各种反流监测技术存在敏感性、特异性限制。质子泵抑制剂(PPI)诊断性试验具有方便、可行、无创、敏感性高的优点，但特异性较低，不能排除胃炎、溃疡等，仅适用于GERD 疑似患者的诊断，不能用于流行病学筛查。RDQ 在临床上应用简单、方便而实用，适合在基层医院推广，既可以对GERD 进行人群筛查以了解其发病情况，也可用于临床拟诊［15］。本研究中还发现某些GERD 患者的症状并不表现为典型的烧心、反酸、反流、胸骨后疼痛，而表现为其他反流相关症状如嗳气、吞咽困难、慢性咳嗽、咽喉不适、声音嘶哑、哮喘等。若表现为这些症状的患者仅根据RDQ 亦会引起漏诊［16］，建议问卷能否适当扩大RDQ 的“症状谱”，除将传统的反酸、反流、烧心、胸骨后疼痛症状进行记分外，是否将嗳气、咳嗽、咽部异物感等不典型症状亦纳入记分范畴。

本研究从临床流行病学角度探讨了糖尿病与GERD 的相关性，进一步将对实验组和对照组进行随访观察以及设定某些干预条件，如控制血糖、积极治疗糖尿病并发症等，然后再进行患病率的队列研究，可能会具有更大的意义。

［1］ Chinese GerdQ Study Group. The value of replux diagnostic questionnaires in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease［J］. Chin J Dig，2003，23(11):651-654.中国胃食管反流病研究协作组. 胃食管反流问卷对胃食管反流病诊断的诊断价值［J］.中华消化杂志，2003，23(11):651-654.

［2］ Kase H，Hattori Y，Sato N，et al. Symptoms of gastroesophageal reflux in diabetes patients［J］. Diabetes Res Clin Pract，2008，79(2):e6-e7.

［3］ Chen T，Lu M，Wang X，et al. Prevalence and risk factors of gastroesophageal reflux symptoms in a Chinese retiree cohort［J］. BMC Gastroenterol，2012，12:161.

［4］ Lee SJ，Jung MK，Kim SK，et al. Clinical characteristics of gastroesophageal reflux disease with esophageal injury in korean:focusing on risk factors［J］. Korean J Gastroenterol，2011，57(5):281-287.

［5］ Kinoshita Y，Adachi K，Hongo M，et al. Systematic review of the epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Japan［J］. J Gastroenterol，2011，46(9):1092-1103.

［6］ He J，Ma X，Zhao Y，et al. A population-based survey of the epidemiology of symptom-defined gastroesophageal reflux disease:the systematic investigation of gastrointestinal diseases in China［J］. BMC Gastroenterol，2010，10:94.

［7］ Wang R，Yan X，Ma XQ，et al. Burden of gastroesophageal reflux disease in Shanghai，China［J］. Dig Liver Dis，2009，41(2):110-115.

［8］ Horikawa A，Ishii-Nozawa R，Ohguro M，et al. Prevalence of GORD(gastro-oesophageal reflux disease)in type 2 diabetes and a comparison of clinical profiles between diabetic patients with and without GORD［J］. Diabet Med，2009，26(3):228-233.

［9］ Hirata A，Kishida K，Nakatsuji H，et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in type 2 diabetics with hypoadiponectinemia and metabolic syndrome［J］. Nutr Metab (Lond)，2012，9(1):4.

［10］ Wang X，Pitchumoni CS，Chandrarana K，et al. Increased prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux diseases in type 2 diabetics with neuropathy［J］. World J Gastroenterol，2008，14(5):709-712.

［11］ Ke M. How is the autonomic nerve function different between gastroesophageal reflux disease alone and gastroesophageal reflux disease with diabetes mellitus neuropathy?［J］. J Neurogastroenterol Motil，2011，17(4):430-431.

［12］ Doupis J，Lyons TE，Wu S，et al. Microvascular reactivity and inflammatory cytokines in painful and painless peripheral diabetic neuropathy［J］. J Clin Endocrinol Metab，2009，94(6):2157-2163.

［13］ Kinekawa F，Kubo F，Matsuda K，et al. Esophageal function worsens with long duration of diabetes［J］. J Gastroenterol，2008，43(5):338-344.

［14］ Yamagishi H，Koike T，Ohara S，et al.Prevalence of gastroesophageal reflux symtoms in a large unselected general population in Japan［J］.World J Gastroenterol，2008，14(9):1358-1364.

［15］ Jones R，Junghard O，Dent J，et al. Development of the GerdQ，a tool for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease in primary care［J］.Aliment Pharmacol Ther，2009，30(10):1030-1038.

［16］ Liu SH，Lin JK，Cui XY，et al. Analysis for low scores in patients with reflux gastroesophageal disease using reflux diagnostic questionnaire［J］.Chin J Dig，2009，29(10):658-661.刘韶辉，林金坤，崔西玉，等. 反流病诊断问卷评分低下的原因分析［J］.中华消化杂志，2009，29(10):658-661.