中药联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌临床研究

冉文华，魏章英，孙支芳，马维蓉，罗晓红，岳书华，林建萍，王国平

(1.重庆三峡中心医院肿瘤科；2.重庆三峡中心医院药剂科；3.重庆三峡中心医院超声科；4.重庆三峡中心医院门诊部；5.重庆三峡中心医院体检中心，重庆 万州 404000)

在世界范围内肺癌已成为肿瘤死亡的首要原因，其中小细胞肺癌是一种侵袭性极高的恶性肿瘤，约占肺癌总数的15%～20%，按照国际肺癌研究会(IASLC)1989年第三届小细胞肺癌专题会议临床分期标准[1]，小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)分为2期：局限期(Limited,LD)和广泛期(Extensive,ED)。2/3以上的SCLC患者诊断时已为广泛期(ED-SCLC),预后很差,生存期短，病死率高。广泛期小细胞肺癌化疗是主要的治疗手段，有效率在50%～70%，由于化疗毒副反应重，加大化疗药物的剂量及疗程难度较大，因此单靠化疗很难再提高疗效。重庆三峡肿瘤防治研究所试用中药(喜丹汤)联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌，取得了较好疗效，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2012年1月至同年12月收治的120例广泛期小细胞肺癌，经病理学检查明确诊断，按就诊先后顺序随机分为2组：研究组，60例，男44例，女16例；年龄36～73岁，平均(55.1±9.4)岁，采用中药喜丹汤联合EP方案治疗；对照组，60例，男42例，女18例；年龄38～71岁，平均(54.3±9.0)岁，采用常规EP方案治疗。所有病例KPS评分≥50分，估计存活3个月以上，血象、肝肾功能在正常范围内，未经手术治疗。两组病例临床资料相近，年龄范围及平均年龄比较无统计学意义(t=0.600,P=0.549)，见表1。

表1 随机分组病例情况

1.2 治疗方法

对照组采用标准EP方案化疗，足叶乙甙(VP-16)+顺铂(DDP)×4周期，VP-16 100 mg/m2d1、2、3+DDP 60 mg/m2d1，每21 d为1周期×4次。研究组采用中药喜丹汤联合化疗，化疗方案与对照组相同；喜丹汤在化疗第一天开始，连续服2周后休息1周，每次服1袋，每日3次，餐前0.5 h服用，总疗程为4周期。喜丹汤主方组成为：喜树果12 g、山豆根9 g、川芎12 g、丹参12 g、灵芝16 g、茯苓16 g、白芨15 g、生黄芪20 g、甘草6 g。使用北京东华原医疗设备有限公司生产的密闭煎药机煎药，煎药后每袋130 mL，自动包装。放疗不是常规的治疗方法，对照组与研究组有局部症状如严重上腔静脉压迫综合症、阻塞性肺病、骨转移、脊髓压迫症等，才考虑姑息性放疗。

对照组、研究组治疗结束后随访观察，评价疗效。

1.3 疗效判定标准

全部患者治疗前、后行胸部CT检查、肝肾功能、血常规检测。按Resist实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算总有效率,不良反应按WHO标准判断。生活质量以KPS评分标准为依据,在治疗前及治疗1月后予以评价，凡较前增加10分以上者为改善，无明显变化者为稳定,治疗后较前减少10分以上者为减退。

1.4 随访

患者随访时间为1年，治疗后1、3、6、9、12个月复查，进行增强CT、肿瘤标志物及血生化指标检测，观察病情变化情况，评价疗效。所有患者均完成随访。

1.5 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件进行分析。所有计量资料以中位数表示，计数资料以百分率表示。组间率的比较采用χ2检验，秩和检验，生存分析，log-rank检验等，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效及中位生存时间

对照组和研究组的近期疗效比较见表2。对照组与研究组总有效率分别为33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，两组比较有统计学差异(χ2=5.275，P=0.022)。患者生活质量改变：对照组改善42/60(70.0%)，稳定13/60(21.7%)，下降5/60(8.3%)，而研究组改善45/60(75.0%)，稳定11/60(18.3%)，下降4/60(6.7%)。生活质量改善方面两组比较无统计学意义(P>0.05)。

表2 研究组与对照组近期疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较。

2.2 生存分析

中位生存时间及生存时间曲线：研究组：10.9个月(95%CI：10.5～11.2)；对照组：8.1个月(95%CI：7.4～8.8)，经log-rank检验两组比较有显著的统计学意义(χ2=27.903，P<0.001)；1年生存率对照组为31.7%(19/60)，研究组为53.3%(32/60)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.763，P<0.05)。研究组生存曲线a及对照组生存曲线b见图1。

2.3 不良反应

消化道反应与骨髓抑制为其主要不良反应，均能良好耐受，无治疗相关死亡。在消化道不良反应方面：对照组表现为Ⅰ度6例(10.0%)、Ⅱ度4例(6.7%)、Ⅲ度2例(3.3%)、Ⅳ度1例(1.7%)；研究组Ⅰ度7例(11.7%)、Ⅱ度3例(5.0%)、Ⅲ度4例(6.7%)、Ⅳ度1例(1.7%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。骨髓抑制方面：对照组Ⅰ度10例(16.7%)、Ⅱ度18例(30.0%)、Ⅲ度10例(16.7%)、Ⅳ度6例(10.0%)；研究组Ⅰ度8例(13.3%)、Ⅱ度16例(26.7%)、Ⅲ度12例(20.0%)、Ⅳ度5例(8.3%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

小细胞肺癌属于未分化癌，生物学行为恶劣，预后凶险。目前ED-SCLC综合治疗有效率为50%～70%，中位生存期为7～12个月，2年生存率<5%，5年生存率为2%[2]。治疗的策略方面，广泛期小细胞肺癌，推荐以化疗为主的综合治疗以延长患者生存期[3]。放疗应用于广泛期小细胞肺癌主要是为了改善症状。对原发灶及纵膈淋巴结、脑转移、骨转移及严重的上腔静脉压迫症的患者，局部放疗可以起到缓解症状、改善患者生存质量的作用[4]。化疗是最基础的治疗手段，目前化疗是广泛期的标准治疗方案[5]。北美进行的一项对比IP(CPT-11/DDP)或EP(VP-16/DDP)治疗ED-SCLC的Ⅲ期研究中，Mascauxde等进行的荟萃分析显示EP方案优于其他方案，EP是标准治疗方案[6]。

化疗药物是通过干扰肿瘤细胞的增殖而发挥控制肿瘤生长的作用，细胞复制为正常细胞和肿瘤细胞所共有的特点，肿瘤化疗药物大多数选择性不强，抑制杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞群，也具有抑制、杀伤作用[7]。骨髓是人体免疫中枢之一，骨髓受抑制，造成白细胞系统数量及质量的降低，抗病能力随之降低，严重时红细胞及血小板降低。EP方案中足叶乙甙(VP-16)的主要副反应为骨髓抑制。几乎每种肿瘤化疗药物都具有不同程度的消化道反应，有迟发的，也有剂量限制性的[8]，包括恶心、呕吐、厌食、口腔粘膜炎、腹泻、便秘等。恶心和呕吐是化疗药物引起的最常见的毒性反应，所有化疗药物中以顺铂(DDP)为最重。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱和体重减轻，可能使患者拒绝有效的化疗。由于化疗药物的毒副反应，不能加大化疗药物剂量及增加化疗次数，化疗有效率始终在50%～60%，很难再提高疗效，如何提高疗效而又不增加副反应是临床急需研究和解决的问题。

河北医科大学刘义冰，周志国等报告得力生注射液联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)临床研究[9]，结果显示：联合治疗组肿瘤缓解率为66.7%，单纯化疗组为43.2%，两组两年生存率分别为5.41%和7.69%，联合治疗组略高于单纯化疗组。在本研究中，对照组总有效率(CR+PR)为56.7%(33/60)，中位生存时间8.1个月(7.4～8.8)，1年生存率为31.7%(19/60)与上述文献报道相似，但研究组中总有效率(CR+PR)为75.0%(45/60)，中位生存时间10.9个月(10.5～11.2)；1年生存率研究组为53.3%(32/60)高于对照组，两组有明显差别，差别可能在于研究组除与对照组一样的EP方案化疗后加用中药喜丹汤治疗。

广泛期小细胞肺癌，微观辩证属于中医“肺积”，宏观辩证属中医“咳嗽”、“胸痛”、“咯血”、“虚劳”等范畴。恶性肿瘤的基本病机为本虚标实。该病的病理因素主要以“毒、湿、痰、瘀”为主，其病机关键是毒邪内蕴，肺失宣肃，痰湿内阻，气血失调，壅滞肺络，积久正虚。治疗主要病机采用解毒化瘀、除湿化痰，补益正气之法。中药喜丹汤，选用喜树果解毒散结，破血化瘀为君药；喜树果含有多种生物碱，具较强抗癌活性成分的有喜树碱、羟基喜树碱等，喜树碱及其衍生物体内外对多种动物肿瘤均有很强的抗癌活性，对肺癌等均有显著疗效[10]。丹参养血活血，含有丹参酮类物质，对肿瘤细胞具有直接的杀伤作用，而且可以诱导肿瘤细胞凋亡和分化[11]。山豆根含有苦参碱和氧化苦参碱及多种黄酮类化合物，除直接抑制肿瘤细胞的核酸代谢外，对肿瘤血管影响也是取得显效原因之一[12]。川芎活血行气止痛，灵芝补益肺气、温肺化痰、茯苓利水渗湿，白芨消肿生肌、止血、护胃。黄芪补益肺脾，含有皂甙、多糖、异黄酮类化合物、多种氨基酸及硒元素能降低顺铂等化疗药物的肾毒性，对骨髓造血功能有明显保护作用[13]。甘草调和诸药为使。诸药相伍，解毒化痰，除湿化痰，益气健脾补肺之效，达到祛邪扶正，标本兼治之功。同时丹参、灵芝亦有较好的宁心安神作用，对稳定病人情绪，积极配合治疗有一定的辅助作用。

每种化疗药都有半衰期，化疗用药结束后，随着时间延长，血药浓度下降，对肿瘤细胞的杀伤或抑制作用减弱或消失，SCLC生物学行为具有快速分裂、增殖、早期扩散等特点，对照组EP方案化疗结束后，因化疗药血药浓度逐渐降低，对SCLC的作用减弱，SCLC就很容易增殖，造成复发和扩散，影响近期疗效和远期疗效。研究组在化疗期间和化疗后服用中药，就是利用化疗药物血药浓度下降后，选用上述中药继续抗癌和增强免疫功能冶疗，副作用不大，能耐受、能坚持，达到了较长时期的持续抗癌作用。本研究中，喜丹汤主方为多种纯天然中药，含有多种抗癌活性物质，特别是含有很强的抗癌活性物质的多种生物碱，对SCLC疗效好，毒副反应轻，又具有增强免疫功能的作用，患者能长时间服用，能达到较长时间的抑癌防癌治癌作用，从而达到了在化疗期间配合中药喜丹汤治疗能增强抗癌疗效，在化疗结束后使用喜丹汤，能起到继续抗癌作用，从而提高了疗效，提高了生存率。

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