紫杉类与蒽环类药物联合治疗三阴性乳腺癌疗效分析

肖宝强，刘晶晶，史振东，张 晟

紫杉类与蒽环类药物联合治疗三阴性乳腺癌疗效分析

肖宝强，刘晶晶，史振东，张 晟

目的：比较紫杉类和蒽环类药物联合与单纯蒽环类药物治疗三阴性乳腺癌的疗效。方法：585例三阴性乳腺癌患者中，术后行紫杉联合蒽环类辅助化疗228例，蒽环类辅助化疗357例，分析其复发、转移和生存情况。结果：紫杉联合蒽环类组与蒽环类组患者复发率、转移率与死亡率分别为7.9%与13.2%、21.9%与35.9%、18.0%与28.6%（P＜0.05），与蒽环类方案相比，紫杉联合蒽环类方案延长了临床II、III期、非特殊型浸润性癌、淋巴结阳性患者的总生存期，提高了总生存率。结论：紫杉类与蒽环类药物联合辅助化疗，对于具有晚临床分期、非特殊型浸润性癌及淋巴结阳性特征的三阴性乳腺癌有显著的治疗效果。

紫杉类药；蒽环类药；三阴性乳腺癌；辅助化疗

三阴性乳腺癌是一种雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的15%～20%[1-2]。具有高度的侵袭性，局部复发和远处转移率均较高，复发后死亡风险大。由于其不表达性激素受体及Her-2，三阴性乳腺癌不能从内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗中获益，化疗是主要的治疗手段[3-4]。在我们前期的一项研究[5]中，通过分析手术切除且经病理检查证实的原发性乳腺癌747例中，三阴性乳腺癌为159例，占21.3%，较非三阴性乳腺癌相比，其恶性程度更高，预后更差，因而寻求针对三阴性乳腺癌的有效治疗策略尤为必要。本文回顾性分析2002年9月—2005年3月紫杉联合蒽环类和/或蒽环类辅助化疗方案治疗三阴性乳腺癌585例患者的疗效，旨在为临床治疗这一特殊类型的乳腺癌提供一定的帮助和依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 所研究对象均由天津医科大学附属肿瘤医院乳腺外科提供。自2002年9月—2005年3月期间初治就诊于天津医科大学附属肿瘤医院的女性乳腺癌患者作为本次研究的被选对象。筛选标准：(1)临床分期I～III期经根治或保乳手术治疗的乳腺癌患者；(2)应用免疫组化法检测ER、PR、Her-2受体均为阴性；(3)术前未经放、化疗；（4）化疗前通过肝脏彩超、胸片和骨扫描排除远处转移；(5)术后接受过紫杉和蒽环类联合或含蒽环类标准周期化疗；(6)临床资料完整且随访期至2010年3月，最近随访时间满5年。筛选出满足以上6点条件的病例共585份，并按照术后接受的不同化疗方案分为两组，其中228例术后接受过紫杉联合蒽环类辅助化疗计为紫衫、蒽环组，占样本总量的39.0%；357例术后接受过蒽环类辅助化疗计为蒽环组，占样本总量的41.0%。患者均签署知情同意书并取得医院伦理委员会的批准。紫衫、蒽环组患者平均年龄为（45.6±6.3）岁，蒽环组患者平均年龄为（46.7± 5.7）岁，（P＞0.05）。两组年龄、临床分期、病理类型、肿瘤大小、淋巴结状态方面差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组化疗方案三阴性乳腺癌患者基本资料比较(n,%)

1.2 免疫组化分析及分子亚型 组织样本均经过免疫组化染色确定ER、PR及PR表达状态。ER和PR阴性定义为免疫组化染色阳性肿瘤细胞数＜15%。Her-2结果判定：(-)≤10%肿瘤细胞染色；(+)＞10%肿瘤细胞有不完整胞膜染色；(++)＞10%肿瘤细胞有较弱但完整胞膜染色；(+++)＞10%肿瘤细胞有较强的完整胞膜染色。根据2008年乳腺癌NCCN指南Her-2检测标准将免疫组化染色(-)或(+)定义为Her-2阴性。ER、PR、Her-2均为阴性者，即为三阴性乳腺癌，而ER、PR、Her-2三个中有任何一个阳性者定义为非三阴性乳腺癌。

1.3 化疗方案 228例接受紫杉与蒽环类联合或序贯辅助化疗方案：紫杉醇135 mg/m2(或多西紫杉醇75 mg/m2)，阿霉素50 mg/m2(或表阿霉素75 mg/m2)，环磷酰胺500 mg/m2，21 d为1个周期，化疗6个周期；357例接受蒽环类术后辅助化疗方案：阿霉素50 mg/m2(或表阿霉素75 mg/m2)，环磷酰胺500 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，化疗6个周期。

1.4 随访 包括复发时间、转移时间、是否存活、死亡时间及死亡原因。以患者手术之日起为随访起点，至患者死亡，资料中未计术后死于非原发病和失去随访者，且两组间死于非原发病和失去随访者无统计学显著性(P＞0.05)。

1.5 统计方法 应用SPSS 18.0软件进行统计分析。紫杉和蒽环类联合方案和蒽环类方案的复发转移情况采用卡方比较，生存分析采用Kaplan-Meier方法，并作生存曲线，采用Log-Rank检验比较显著性水平，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发、转移情况 全组共有65例复发，复发率11.1%。紫杉、蒽环组18例(7.9%),蒽环组47例(13.2%，P=0.048)。178例出现远处转移，单纯肺转移33例，单纯肝转移19例，单纯脑转移6例，单纯骨转移19例，其他部位17例，两个及以上部位转移84例。紫杉、蒽环组50例(21.9%)出现远处转移，蒽环组128例(35.9%，P=0.000)。136例死于乳腺癌及其并发症，紫杉、蒽环组41例(18.0%)，蒽环组95例(26.6%，P=0.016)。见表2。

表2 两组方案化疗后患者复发、转移及死亡情况比较(n,%)

2.2 生存情况 紫杉、蒽环组5年总生存率(overall survival，OS)85.1%，蒽环组75.4%，差异具有统计学意义(P=0.004)。

2.3 不同临床分期的生存情况 I期患者两组5年总生存率差异无统计学意义(P=0.627，图1A)。II期患者紫杉、蒽环组5年总生存率(86.1%)明显高于蒽环组(76.6%，P=0.020,图1B)。III期患者紫杉、蒽环组5年总生存率(79.6%)明显高于蒽环组(67.1%，P=0.034,图1C)。

图1 两组化疗方案中不同临床分期的Kaplan-Meier总生存期分析

2.4 不同临床分期两组方案的生存情况 非特殊型浸润性癌紫杉、蒽环组5年总生存率(84.7%)明显高于蒽环组(76.2%，P=0.018,图2A)。特殊型浸润性癌两组5年总生存率差异无统计学意义(P=0.075，图2B)。

2.5 不同淋巴结转移生存情况 淋巴结转移阴性患者，两组方案的5年总生存率差异无统计学意义(P=0.202,图3A)。淋巴结转移1～3个组患者，紫杉联合蒽环组5年总生存率(80.0%)高于蒽环组(68.1%，P=0.037,图3B)。淋巴结转移大于等于4个组患者，紫杉联合蒽环组5年总生存率(77.4%)高于蒽环组(56.6%，P=0.003,图3C)。

2.6 不良反应 两组间毒副反应均为可逆性，最常见为脱发、肌肉关节痛、消化道毒性、骨髓抑制和手足综合征，除脱发外，Ⅳ级的毒性未见，以I～Ⅲ级的毒副反应为主其中手足综合征两组中差异有统计学意义(P＜0.05)，余差异均无统计学意义。

图2 两组化疗方案中不同病理类型的Kaplan-Meier总生存期分析

图3 两组化疗方案中不同淋巴结转移状态的Kaplan-Meier总生存期分析

3 讨论

三阴性乳腺癌是一类高度异质性疾病，在形态学及病理学特征上存在显著的差异。研究表明，晚期转移性三阴性乳腺癌患者的中位生存期仅有13个月，5年生存率不足30%，即使三阴性乳腺癌经过系统的治疗，预后依然不佳[6]。虽然有多种新型靶向药物的发现为治疗带来了希望，但并未有一种单一的靶向治疗方式获得批准，细胞毒化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方式[7]。三代化疗方案通过剂量密集给予及多药序贯与联合应用,成为目前最有效的三阴性乳腺癌治疗方式，但对于特定化疗药物及化疗方案的作用效果及机制并不完全明确，仍需进一步探讨以寻求最佳治疗策略。

目前针对三阴性乳腺癌应用较多的是蒽环类方案或蒽环类和紫杉类联合方案。蒽环类药物是细胞周期非特异性药物，属于拓朴异构酶II抑制剂，它以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆的结合，影响DNA的复制与解旋，最终导致肿瘤细胞DNA断裂死亡。紫杉醇是从紫杉类植物中分离出的一种新型抗微管药物,能特异地结合到小管的β位上，从而抑制微管网的正常重组并抑制细胞有丝分裂，阻断细胞分化导致死亡，起到抗肿瘤作用。蒽环类与紫杉类联合化疗成为目前治疗乳腺癌最有效的方案之一。最早关于紫杉类与蒽环类药物联合应用于三阴性乳腺癌中的是CALGB 9344/INT1048试验。在这项研究中，研究者随机选取了3121位淋巴结阳性的可手术患者，分别给予3种不同剂量的阿霉素治疗，每剂量组又分两组予以或未予4个周期的紫衫醇继续治疗。结果表明，紫杉醇序贯应用使复发率及死亡率分别降低了17%及18%，并且使患者的5年无进展生存期及总生存期分别由65%,77%提高到了70%及80%[8]。在本研究中，我们同样也发现，紫杉类与蒽环类药物联合应用，与蒽环类药物辅助化疗相比，降低了患者的复发率，转移率及死亡率，并改善了患者预后。来自加拿大的一项对乳腺肿瘤医师治疗三阴性乳腺癌策略的调查结果显示，绝大多数医师同样选择紫杉醇及蒽环类药物作为早期三阴性乳腺癌的辅助治疗[9]。以上结果均表明,紫杉醇与蒽环类药物无交叉耐药性，联合应用具有协同抗肿瘤作用，其效果在一定程度上得到了人们的普遍认可。

在紫杉与蒽环类联合方案和单纯蒽环类方案对预后影响的分层分析中发现，含紫杉方案对II期和III期患者预后影响更明显，说明对于临床分期更晚的高危患者，含紫杉的联合方案比蒽环方案疗效更显著。三阴性乳腺癌的病理类型多为非特殊型浸润性癌中的浸润性导管癌和特殊型浸润性癌中的髓样癌[10]。本研究显示,紫杉蒽环联合方案对预后的改善作用主要显现在非特殊型浸润性癌类型上。在特殊型浸润性癌中，这两种方案的生存差异无统计学意义。淋巴结转移是乳腺癌最主要的转移途径，国外文献报道三阴性乳腺癌的淋巴结阳性率较非三阴性略高[11]。无论淋巴结转移与否，三阴性乳腺癌的无进展生存期和总生存期都比非三阴性乳腺癌短[12]。国际多中心研究CALGB9344和PACS01试验都提示,蒽环类联合或序贯应用紫杉类对腋淋巴结阳性患者的预后有改善作用。本研究结果显示，和蒽环组相比，紫杉联合蒽环组对患者生存情况的改善作用主要体现在淋巴结转移阳性组，在淋巴结转移1～3个组和大于等于4个组这两种方案对无瘤生存和总生存的改善作用均有统计学意义(P＜0.05)。在淋巴结阴性组,两组方案对预后的影响差异不显著。

针对三阴性乳腺癌这一高危类型的乳腺癌，紫杉联合蒽环类方案比蒽环类术后辅助化疗方案疗效更显著，可降低总体局部复发和远处转移率，对具有晚临床分期，非特殊型浸润性癌及淋巴结阳性特征的三阴性乳腺癌有显著的治疗效果。

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（收稿：2014-04-10 修回：2014-05-16）

（责任编辑 张静喆）

Comparative study of the combined chemotherapy with taxanes and antracycline drugs for triple-nega-tive breast cancer

XIAO Bao-qiang,LIU Jing-jing,SHI Zhen-dong,et al. Department of Breast Cancer, Tianjin Breast Cancer Prevention,Treatment and Research Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin(300060),China

Objective To investigate the antitumor efficacy of taxanes and antracycline drugs in triple-negative breast cancer.MethodsOf 585 patients with histopathologically confirmed resectable triple-negative breast cancer,228 patients received adjuvant chemotherapy with taxanes plus antracycline,and the other 357 patients received antracycline adjuvant chemotherapy.The recurrence rate,distant metastasis rate and mortality rate between two groups were analyzed.The impact of the two chemotherapy regimens on prognosis of patients in different clinical stages,pathologic types and lymph node stages was further investigated.ResultsThe recurrence rate,distant metastasis rate and mortality rate were 7.9%vs 13.2%,21.9%vs 35.9%and 18.0%vs 28.6% in taxanes plus antracycline group and single antracycline group,respectively.The differences were statistically significant(P＜0.05).Taxanes plus antracycline adjuvant chemotherapy improved favorably the patients in clinical stages II and III,or the patients with a non-special invasive type or lymphatic metastasis,overall survival time and survival rate in comparison with single antracycline drug treatment group.ConclusionCompared with anthracycline regimens,the effect of taxanes combined anthracycline was more prominent in later clinical stage,non-special type invasive breast carcinoma and lymphatic metastasis triple-negative breast cancer patients can improve the prognosis.

Taxanes;antracycline;triple-negative breast cancer;adjuvant chemotherapy

R737.9

A

1007-6948(2014)03-0230-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.03.002

天津医科大学肿瘤医院,天津乳腺癌防治研究中心乳腺三科,国家肿瘤临床医学研究中心,乳腺癌防治教育部重点实验室,天津市肿瘤防治重点实验室（天津 300060）

张晟,E-mail：zhang760128@medmail.com.cn