氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期脑保护效应的临床研究

李清 罗向红 高美玲 王贤裕

湖北医药学院附属太和医院麻醉科，湖北十堰442000

氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期脑保护效应的临床研究

李清 罗向红 高美玲 王贤裕▲

湖北医药学院附属太和医院麻醉科，湖北十堰442000

目的探讨氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期脑保护效应。方法选择临床中型脑损伤患者适当病例60例行颅内血肿清除术，随机分二组，各20例。A组：对照组，围术期未特殊处理；B组：围术期氯胺酮/丙泊酚1:1混合0.5 mg/（kg·h）微泵持续颈内静脉输注；C组：围术期氯胺酮/丙泊酚1:1混合1 mg/（kg·h）微泵持续颈内静脉输注。二组患者分别于手术开始前和术毕12、24、48 h不同时间点取对侧颈内静脉血5 mL，采用酶联免疫法（ELISA）测定血清星状细胞胶质蛋白S-100β（S-100β蛋白）和神经元性烯醇化酶（NSE）浓度，并记录不同时间点各组患者神经反射变化和意识恢复情况，6个月后随访60例患者并进行简短精神状态检查（MMSE）。结果与A组比较，B、C组随时间延长S-100β蛋白和NSE浓度显著降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01），其作用效应有剂量依赖性。B组S-100β蛋白浓度术毕24 h为（2.26±0.52）μg/L，术毕48 h为（1.25± 0.35）μg/L；C组S-100β蛋白浓度术毕24 h为（1.12±0.25）μg/L，术毕48 h为（0.69±0.11）μg/L。B组NSE蛋白浓度术毕24 h为（7.26±1.12）μg/L，术毕48 h为（5.36±0.58）μg/L；C组NSE蛋白浓度术毕24 h为（6.02±0.65）μg/L，术毕48 h为（4.78±0.81）μg/L。与A组比较，B组和C组患者神经反射和意识恢复快，脑神经并发症低，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组意识恢复时间为（26.5±6.9）h，C组意识恢复时间（27.3±4.7）h；B组神经功能缺损评分为（12.8±1.9）分，C组神经功能缺损评分为（12.3±0.9）分。6个月后随访进行MMSE评分，A组MMSE评分为（17.1± 3.2）分，低于B组[（23.7±4.5）分]和C组[（25.5±4.7）分]（P＜0.05），但B组和C组差异无统计学意义（P＞0.05）。手术结束24 h患者血清S-100β蛋白和NSE浓度越高对应其6个月后随访MMSE评分就越低，血清S-100β蛋白与MMSE评分呈明显负相关（r=-0.618，P＜0.05）。结论氯胺酮和丙泊酚联合应用对脑损伤围术期有明显的治疗和神经保护作用，术后随访无不良反应或副作用。

氯胺酮；丙泊酚；脑损伤；S-100β蛋白；NSE；MMSE

血清星状细胞胶质蛋白S-100β主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞，血清和脑脊液中S100β蛋白浓度变化可反映中枢神经系统损害程度，是评估和判断神经系统损伤特异性标志物[1-2]。神经元性烯醇化酶（NSE）是存在于神经元，神经元损伤时被释放至脑脊液和血液中，脑脊液和血液中NSE的变化主要反映神经元的损伤程度。丙泊酚和氯胺酮是临床常用的静脉全麻药，研究表明丙泊酚可以抑制脑代谢和钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的毒性和自由基产生而达到保护脑作用[3-4]；氯胺酮通过拮抗NMDA受体而阻断与之相偶联的Ca2+通道，降低谷氨酸的兴奋性细胞毒性而减轻脑缺血或颅脑外伤后继发性缺血缺氧性损害而发挥脑保护作用。本研究主要通过监测血清S100β蛋白和NSE围术期动态变化，探讨氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期脑保护效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择湖北医药学院附属太和医院（以下简称“我院”）2012年11月～2013年8月行开颅血肿清除术的中型颅脑损伤患者60例，其中男41例，女19例，年龄26～53岁，体重48～72 kg，所有患者均经CT检查确诊，排除既往有肝、肾、血液系统及其他可引起纤溶及凝血功能改变和术后无法进行随访者。所有入组患者在研究过程中均接受常规治疗，本研究均经我院伦理委员会通过，家属均知情同意并签署知情同意书。患者格拉斯哥昏迷评分（GCS评分）为9～13分，其中硬膜下血肿31例，硬膜外血肿19例（术中打开硬膜检查有无积血），脑挫裂伤伴脑内血肿10例，随机分为二组，每组20例。均在全麻下行开颅血肿清除术。二组患者的年龄、性别、体重、术前GCS评分、颅脑损伤分型和类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 麻醉方法

患者入室后常规监测无创血压、心电图、心率、脉搏血氧饱和度，并记录其基础值。诱导用药：依次给予咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg行快速全麻诱导气管插管，将60例患者随机分为二组，每组20例，给予不同的药物复合麻醉维持。A组（对照组），围术期未特殊处理；B组：围术期氯胺酮/丙泊酚1:1混合0.5 mg/（kg·h）微泵持续颈内静脉输注；C组：围术期氯胺酮/丙泊酚1:1混合1 mg/（kg·h）微泵持续颈内静脉输注。术中二组患者均吸入1.5～2.0 vol%七氟烷并根据手术时间追加芬太尼及维库溴铵以维持肌松和麻醉深度。手术结束时停药，自主呼吸完全恢复后带气管导管送重症监护病房（ICU），吸氧并进行常规监测对症治疗。

表1 三组一般资料比较（n=20）

1.3 观察指标

二组患者于手术开始前和术毕12、24、48 h不同时间点取各组取对侧颈内静脉血5 mL，采用酶联免疫法测定S-100β蛋白和NSE浓度，并记录不同时间点各组患者神经反射变化和意识恢复情况。术后6个月随访按简短精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表指标对患者的计算、逻辑思维能力、记忆及空间感知等进行评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0软件分析。计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，计数资料采用χ2检验和直线性相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与A组比较，B、C组随时间延长S-100β蛋白和NSE浓度显著降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01），其作用效应有剂量依赖性，B组S-100β蛋白浓度术毕24 h为（2.26±0.52）μg/L，术毕48 h为（1.25± 0.35）μg/L；C组S-100β蛋白浓度术毕24 h为（1.12± 0.25）μg/L，术毕48 h为（0.69±0.11）μg/L。B组NSE蛋白浓度术毕24 h为（7.26±1.12）μg/L，术毕48 h为（5.36±0.58）μg/L；C组NSE蛋白浓度术毕24 h为（6.02±0.65）μg/L，术毕48 h为（4.78±0.81）μg/L。具体结果见表2、3。与A组比较，B组和C组患者神经反射和意识恢复快，脑神经并发症低，差异有统计学意义（P＜0.05），意识恢复时间B组[（26.5±6.9）h]和C组[（27.3±4.7）h]短于A组[（36.9±5.5）h]，术后48 h神经功能缺损评分B组[（12.8±1.9）h]和C组[（12.3±0.9）h]低于A组[（19.4±1.8）h]，见表4。6个月后随访进行MMSE评分，A组MMSE评分[（17.1±3.2）分]低于B组[（23.7± 4.5）分]和C组[（25.5±4.7）分]（P＜0.05），但B组和C组差异无统计学意义（P＞0.05）。手术结束24 h患者血清S100β蛋白和NSE浓度越高对应其6个月后随访MMSE评分就越低，血清S100β蛋白与MMSE评分呈明显负相关（r=-0.618，P＜0.05）。

表2 三组不同时间点S-100β蛋白浓度变化（μg/L，±s，n=20）

表2 三组不同时间点S-100β蛋白浓度变化（μg/L，±s，n=20）

注：与A组比较，*P＜0.01；与B组比较，#P＜0.01

组别术前术毕1 2 h术毕2 4 h术毕4 8 h A组B组C组6 . 4 9 ± 1 . 0 5 6 . 6 2 ± 0 . 9 1 6 . 5 5 ± 1 . 0 7 7 . 4 1 ± 1 . 0 8 3 . 8 5 ± 0 . 8 6*2 . 3 9 ± 0 . 6 3*#5 . 8 5 ± 0 . 8 3 2 . 2 6 ± 0 . 5 2*1 . 1 2 ± 0 . 2 5*#2 . 8 7 ± 0 . 6 8 1 . 2 5 ± 0 . 3 5*0 . 6 9 ± 0 . 1 1*#

表3 三组不同时间点NSE浓度变化（μg/L，x±s，n=20）

表4 三组意识恢复时间、术后48 h神经功能缺损评分及6个月后MMSE评分比较s，n=20）

表4 三组意识恢复时间、术后48 h神经功能缺损评分及6个月后MMSE评分比较s，n=20）

注：与A组比较，△P＜0.05；MMSE：简短精神状态检查

组别意识恢复时间（h）神经功能缺损评分（分）M M S E评分（分）A组B组C组3 6 . 9 ± 5 . 5 2 6 . 5 ± 6 . 9△2 7 . 3 ± 4 . 7△1 9 . 4 ± 1 . 8 1 2 . 8 ± 1 . 9△1 2 . 3 ± 0 . 9△1 7 . 1 ± 3 . 2 2 3 . 7 ± 4 . 5△2 5 . 5 ± 4 . 7△

3 讨论

脑损伤患者均继发性引起脑缺氧缺血而导致脑损害进一步加重，开颅手术可降低颅内压、清除颅内血肿及坏死脑组织，但颅脑手术本身对于患者脑组织也是一个损伤应激过程[5]。因此脑功能保护是神经外科麻醉中重要的组成部分。近年来氯胺酮和丙泊酚的围术期脑保护作用受到越来越多的关注。NSE是存在于神经元的糖酵解途径关键酶，神经元损伤时被释放至脑脊液和血液中，脑脊液和血液中NSE的变化主要反映神经元的损伤程度，而神经胶质细胞的损伤对其影响甚微[6]。S-100β蛋白主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞中，正常成人血清中检测不到S-100β蛋白的存在，当脑细胞损伤时（脑外伤、蛛网膜下腔出血、脑卒中及体外循环等），S-100β蛋白被释放至脑脊液和血液中，导致血清及脑脊液中S-100β蛋白浓度升高，超过0.5 μg/L时即有病理意义，它主要反映神经胶质细胞的损伤程度[7]。S-100β蛋白是脑损伤的特异性指标，也可用来评价各种脑保护措施的效果[8-10]。本研究通过检测颅脑损伤患者血清中S-100β蛋白和NSE含量变化及患者术后6个月MMSE评分来评价氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期的脑保护效应。

脑损伤患者脑缺血再灌注损伤的发病机制复杂，主要涉及兴奋性氨基酸毒性、细胞胞内钙离子超载、氧自由基大量产生、蛋白激酶和磷酸化酶改变及线粒体功能障碍等引起的一系列级联反应导致细胞功能和结构改变，参与细胞不可逆性损伤过程[11]。谷氨酸是这些级联反应的重要启动因子之一，在谷氨酸诱导的多途径级联反应中，NMDA受体过度被激活起着重要的作用[12]。临床上常用的静脉麻醉药氯氨酮与丙泊酚均是NMDA受体直接或间接非竞争性拮抗剂，研究发现氯胺酮和丙泊酚均具有抑制兴奋性氨基酸产生和释放的保护作用，降低大鼠脑内天冬氨酸、谷氨酸及甘氨酸二种兴奋性氨基酸含量，抑制钙离子内流，影响Na+-K+-ATPase活性，促进线粒体能量代谢恢复，从而减轻神经细胞急性水肿坏死[13-14]。临床研究表明，在脑外伤手术中丙泊酚和氯胺酮静脉复合麻醉不升高ICP，同时对脑代谢有明显抑制作用[15]。脑缺血再灌注损伤引起能量代谢障碍、氨基酸释放等一系列生化级联反应在缺血后数秒或数分钟内即开始，氧自由基在再灌注后爆发形成。氯胺酮对脑缺血再灌注损伤的防治机制是与NMDA受体通道复合物的苯环已哌啶调节位点（PCP）结合而阻断NMDA受体反应，减少NMDA受体介导的Ca2+内流从而抑制了细胞内Ca2+超载，并抑制缺血ATP快速耗竭，维持线粒体膜的稳定，显著减轻NMDA受体过度激活所致的氧自由基损伤[11,16]。丙泊酚脑保护作用机制是与GBAAA受体的BD识别位点结合，激动GABAA受体产生抑制性突触后电流抑制Glu受体激活，使突触后膜超极化，减少兴奋性氨基酸释放，并间接抑制NMDA受体的激活，从而减轻脑缺血缺氧性损伤[12,17]，其脑保护作用包括：①清除自由基抑制脂质过氧化作用；②显著降低脑葡萄糖代谢和氧代谢率；③抑制兴奋性氨基酸的产生和释放；④降低颅内压。本研究基于氯胺酮和丙泊酚各自的药理特性，将二者联合应用于颅脑手术，取长补短优势互补，发挥更强的脑保护效应，本研究结果发现，围术期氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注能显著降低脑损伤患者血清S-100β蛋白和NSE浓度，其作用效应有剂量依赖性，且患者神经反射和意识恢复快，脑神经并发症较对照组低。表明氯胺酮和丙泊酚联合微泵持续颈内静脉输入对颅脑损伤患者围术期有显著的脑保护效应。

颅脑损伤患者常伴有中枢神经系统性后遗症，脑缺血缺氧严重程度与其认知功能障碍严重程度呈正相关，轻度脑损害患者的认知功能障碍是一过性的，且在术后1周内就很快恢复，中重度脑外伤患者则直到术后半年仍有认知功能障碍存在[18-19]，而CT结果和中枢神经系统临床表现不能很好评价这种长期神经功能异常。目前常用MMSE量表作为颅脑损伤患者的认知能力和智力障碍程度评价量表，其使用方便客观，可较全面评价患者手术及术后康复疗效[20]。近年来NSE和S-100β蛋白作为颅脑损伤的生化学检测指标，在神经损伤的实验和临床方面引起了很大的关注。系列实验表明血清S-100β浓度脑损伤患者的特异性指标可准确预示其认知功能障碍的严重程度，也可用来评价各种脑保护措施的效果[21]。本研究发现，手术结束24 h患者血清S-100β蛋白和NSE浓度越高对应其6个月后随访MMSE评分就越低，血清S-100β蛋白与MMSE评分呈明显负相关，表明通过检测颅脑损伤患者血清中S-100β蛋白和NSE含量变化及患者术后6个月MMSE评分可准确评价氯胺酮和丙泊酚持续颈内静脉输注对脑损伤患者围术期的脑保护效应。

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Clinical research of Ketamine and Propofol internal carotid vein continuous infusion on brain protective effect in patients with craniocerebral injury during perioperative period

LI QingLUO XianghongGAO MeilingWANG Xianyu

Objective To investigate Ketamine and Propofol internal carotid vein continuous infusion on brain protective effect in patients with craniocerebral injury during perioperative period.Methods Clinical 60 patients with medium craniocerebral injury were randomly divided into 3 groups,with 20 cases in each group.Group A:control group,without any special treatments;group B:mixture of Ketamine and Propofol by 1∶1 were pumped to the carotid vein by a continuous infusion of 0.5 mg/(kg·h)in perioperative;group C:mixture of Ketamine and Propofol by 1∶1 were pumped to the carotid vein by a continuous infusion of 1 mg/(kg·h)in perioperative.5 mL blood samples were taken at initiation of the surgery,12 h,24 h and 48 h after operation from contralateral carotid vein of the three groups.Concentration of both S-100β and NSE in serum of patients was measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).And reflex changes and recovery of consciousness of patients in each group at different time points were recorded.60 patients were followed up six months later and the minimental state examination(MMSE)was performed andrecorded.Results Compared with group A,S-100β protein and NSE were significantly lower(P＜0.01)in group B and C with time,with role in a dose-dependent effect,and patients recover faster reflex and consciousness,while lower cranial nerve complications than the control group.The S-100β levels in group B after operation 24 h and 48 h were (2.26±0.52)μg/L and(1.25±0.35)μg/L,the S-100β levels in group C after operation 24 h and 48 h were(1.12±0.25) μg/L and(0.69±0.11)μg/L respectively.The NSE levels in group B after operation 24 h and 48 h were(7.26±1.12)μg/L and(5.36±0.58)μg/L,the NSE levels in group C after operation 24 h and 48 h were(6.02±0.65)μg/L and(4.78±0.81) μg/L respectively.The consciousness recover time in group B and C were(26.5±6.9)h and(27.3±4.7)h,the clinical neurological functional deficiency score(CNFDS)in group B and C were(12.8±1.9)points and(12.3±0.9)points respectively.The MMSE score after 6 months follow-up visits in group B[(23.7±4.5)points]and group C[(25.5±4.7) points]were higher than that in control group[(17.1±3.2)points](P＜0.05).There was negative association between S100β in serum and MMSE score(r=-0.618,P＜0.05).Conclusion The application of Ketamine and Propofol has significant therapeutic and neuroprotective effects during cerebral surgery,with no adverse reactions or side effects after postoperative follow-up visits.

Ketamine;Propofol;Craniocerebral injury;S-100β protein;NSE;MMSE

R742.3

A

1673-7210（2014）02（b）-0085-05

2013-10-12本文编辑：张瑜杰）

湖北省十堰市第二批科技攻关计划项目。

李清（1973-），男，湖北房县人，医学博士，副教授，硕士生导师；研究方向：围术期脑保护。

▲通讯作者

Department of Anesthesiology,Taihe Hospital Affiliated to Hubei Medical University,Hubei Province,Shiyan442000, China▲