托烷司琼对手术后曲马多自控静脉镇痛患者免疫功能的影响

李琼珍，肖旺频，周清河，雷 龙

托烷司琼对手术后曲马多自控静脉镇痛患者免疫功能的影响

李琼珍，肖旺频，周清河，雷 龙

目的：观察托烷司琼对手术后曲马多自控静脉镇痛患者免疫功能的影响。方法：40例患者随机分为两组，术毕给负荷量后接PCIA泵；并于麻醉前、术毕、术后24、48 h检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CD16+、CD56+/CD45+的变化。结果：对照组恶心呕吐发生率明显高于观察组(P＜0.05)；两组CD3+、CD4+淋巴细胞在术毕、术后24 h和48 h均较麻醉前明显降低(P＜0.05),CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+术毕及术后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)；对照组在术后24 h CD16+、CD56+/ CD45+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显增高(P＜0.05)；对照组在术后48 h CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+已恢复到麻醉前水平。结论：预防性应用托烷司琼，能有效地减轻曲马多引起的恶心呕吐，但减弱其免疫保护功能。

术后镇痛;托烷司琼;曲马多;胃癌根治术;免疫功能

胃癌患者术前存在免疫抑制和自身免疫监视能力下降，术后的免疫功能与术后感染、残留肿瘤细胞的生长、转移等有关。曲马多为非阿片类镇痛药，因其镇痛效应强，不制呼吸，治疗量不影响心血管系统功能及低成瘾性、低依赖性、低耐受性的特点，广泛应用于临床麻醉及术后镇痛。但易引起恶心和呕吐。2012年5月—2013年4月，我们观察了预防性应用盐酸托烷司琼对胃癌根治术后曲马多静脉自控镇痛患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经院伦理委员会批准，病人或家属签署知情同意书。择期行胃癌根治术患者40例，男18例，女22例；年龄48～72岁，平均59.5岁。体重45～70 kg，平均55.1 kg。ASAⅠ～Ⅱ级。术前均未接受放疗、化疗及免疫抑制药物治疗。有血液系统疾病、肝肾功能严重异常、严重高血压、药过敏史、哮喘史及有止痛药物应用史者排除在外。术前访视，向病人解释PCIA的基本装置、使用原理、使用方法及注意事项，并教会视觉模拟评分法(VAS）。随机分为对照组和观察组各20例。

1.2 麻醉及镇痛方式 开放上肢静脉输输注林格液6～8 mL/kg。用多参数监护仪连续监测BP、ECG、SpO2，PetCO2，麻醉诱导用咪达唑仑0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。气管插管后麻醉机控制呼吸(VT 8～12 mL/kg、f 12～14 bpm、I∶E＝1∶2)。静脉靶控输注丙泊酚、瑞芬、阿曲库铵，联合气管内吸入七氟烷，维持麻醉深度。术毕对照组给予曲马多负荷量1 mg/kg，接镇痛泵(SZB-CZ型电子镇痛泵,浙江)。镇痛配方为曲马多15 mg/kg，用生理盐水稀释至150 mL。观察组术毕给予负荷量曲马多1 mg/kg加盐酸托烷司琼1 mg，接镇痛泵，镇痛配方为曲马多15 mg/kg加盐酸托烷司琼4 mg，用生理盐水稀释至150 mL。镇痛泵参数：持续输注量3 mL/h，PCA量0.5 mL/h，锁定时间为15 min。

1.3 观察指标 术后4 h、24 h、48 h用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评估镇痛效果,评分＜3分为优,3～4分为良,≥5分为差。于麻醉前、术毕、术后24 h、48 h抽外周静脉血2 mL，用流式细胞仪(美国BD公司FACS)检测T淋巴细胞亚群、T淋巴细胞分化抗原(CD3+)、辅助性T细胞(Th,CD4+/ CD3+)、抑制性T细胞(Ts,CD8+/CD3+)、CD4+/CD8+比值、NK细胞(CD16+、CD56+/CD45+)。

1.4 统计分析 应用SPSS 11.5统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本的t检验，组内不同时间观察点比较采用重复测量方差分析，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为显著性差异标准。

2 结果

2.1 一般情况及VAS评分 两组间性别、体重、年龄、手术时间比较无统计学差异(见表1)。两组术后不同时间VAS镇痛评分无统计学差异(见表2),对照组恶心呕吐发生率升高(P＜0.05)，见表3。

2.2 流式细胞检测 两组CD3+、CD4+术毕及术后24 h和48 h均较麻醉前明显降低(P＜0.05)，NK细胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD4+/CD8+术毕及术后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)。CD8+细胞各时点变化差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组术后24 h NK细胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显增高(P＜0.05)，术后48 h NK细胞(CD16+、CD56+/ CD45+)、CD4+/CD8+已恢复到麻醉前水平(P＞0.05)，观察组仍处于较低水平。见表4。

表1 两组患者一般情况和手术时间比较(±s)

表1 两组患者一般情况和手术时间比较(±s)

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表2 两组患者手术后不同时间点VAS评分比较(±s)

表2 两组患者手术后不同时间点VAS评分比较(±s)

n 术后12 h 术后24 h 术后48 h对照组 20观察组 20 2.9±0.7 3.0±0.8 2.8±0.6 2.9±0.5 2.6±0.5 2.7±0.4

表3 两组患者术后恶心、呕吐发生情况比较

3 讨论

曲马多是一种非典型的中枢阿片类镇痛药，可同时通过阿片受体和单胺类递质产生“双重机制”的镇痛作用。其镇痛作用机制是作用于中枢神经的阿片受体，主要作用于u受体和k受体但亲和力很弱。抑制脊髓中枢神经去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺( 5-HT)的重摄取，两者分别通过肾上腺素能a2受体和5-HT受体激活下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥镇痛作用[1]。

本研究中，两组患者均未使用其他镇痛药物，术后不同时点VAS评分比较没有统计学差异，且均小于4分。提示患者免疫功能的影响观察是在同一镇痛效应下进行的，具有可比性。曲马多的不良反应主要是恶心、呕吐等胃肠道症状。盐酸托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统高选择性5-HT3受体的强效、高选择性的竞争拮抗剂，同时拮抗位于胃肠及延髓呕吐中枢的化学感受器触发带的5-HT3受体，有效地减少恶心、呕吐的发生。本研究中两组均出现一定程度的恶心、呕吐反应，预防性应用盐酸托烷司琼，能有效减少曲马多恶心呕吐的发生,这与Rauers的研究相一致[2]。

本研究发现，术毕患者的NK细胞活性与CD4+/ CD8+比值下降，说明手术创伤、全身麻醉和疼痛可导致免疫功能的进一步下降。未用盐酸托烷司琼组术后免疫功能反而恢复快，其机制可能与盐酸托烷司琼竞争性结合细胞色素CYP2D6有关[3]。因为盐酸托烷司琼和曲马多有着共同的药物代谢通路，盐酸托烷司琼的代谢仅约10%经肾清除，其余主要是在肝脏经吲哚环上5、6和7位的羟化形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，然后经尿或胆汁排泄，而CYP2D6参与盐酸托烷司琼的羟化过程[4]。已发现曲马多可经两种途径代谢转化，0位去甲基生成M1和N位去甲基生成M2，除曲马多原药外，只有M1具有镇痛作用，M2的形成很大程度上依赖于CYP2D6的活性[5]。同时使用盐酸托烷司琼和曲马多，它们相互竞争CYP2D6,减少M1生成，曲马多通过抑制5-HT的重摄取，5-HT与5-HT受体结合后激活下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥镇痛作用。此外，5-HT还能刺激T淋巴细胞和NK细胞增殖[6]。盐酸托烷司琼是5-HT3受体拮抗剂，抑制曲马多与脊髓水平的5-HT3受体结合，从而抑制曲马多免疫保护效应。在其他研究中也发现，曲马多的免疫保护作用可能主要是通过激活NK细胞活性产生的，且其机制与5-HT有一定关系。本研究在保证镇痛效果的同时，运用盐酸托烷司琼预防恶心呕吐，结果观察到曲马多对NK细胞的增强作用可以被盐酸托烷司琼逆转，从而推测曲马多的免疫增强作用可能与5-HT有关。

表4 两组患者术后静脉镇痛对T细胞亚群和自然杀伤细胞活性的影响比较±s，n=20)

表4 两组患者术后静脉镇痛对T细胞亚群和自然杀伤细胞活性的影响比较±s，n=20)

注：与对照组比较，aP＜0.05;与麻醉前比较，bP＜0.05

Tcell(CD3+) % Th(CD3+、CD4+) % Ts(CD3+、CD8+) % Th/Ts(CD4+/CD8+) NKcell(CD16+、CD56+) %组别对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组麻醉前51.50±6.51 51.90±7.22 32.55±6.05 32.50±5.64 20.40±6.74 19.20±9.01 1.75±0.78 1.74±0.79 33.00±5.61 31.75±3.44术毕47.00±6.68b46.85±6.73b28.75±4.83b28.60±4.79b18.06±3.65 18.70±8.54 1.29±0.53b1.31±0.53b26.35±3.65b22.90±5.41b术后24 h 46.65±6.52b42.85±5.58a、b 25.30±3.43b23.18±2.75a、b17.80±7.54 18.95±6.60 1.25±0.44b1.02±0.12a、b24.05±4.82b20.65±4.46a、b术后48 h 47.25±6.57b43.60±6.81b27.55±3.57b27.35±3.49b18.35±5.84 18.80±4.04 1.35±0.56 1.22±0.12b30.65±5.77 27.75±6.10b

[1]朱永满，江伟，徐惠芳.曲马多的药效和药代动力学[J].《国外医学》麻醉学与复苏分册，2001，22（1）：56-58.

[2]Rauers NI,Stüber F,Lee EH,et al，Antagonistic Effects of Ondansetron and Tramadol?A Randomized Placebo and Active Drug Controlled Study[J].J Pain,2010,11(12):1274-1281.

[3]Kim MK,Cho JY,Lim HS.Effect of the CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of tropisetron in healthy Korean subjects[J].Eur J Clin Pharmacol,2003,59(2):111-116.

[4]洪飚,李岚,咸云淑.CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响[J].广东医学,2012,33（16）:2413-2415.

[5]de Moraes NV,Lauretti GR,Napolitano MN,et al.Enantioselective analysis of unbound tramadol,O-desmethyltramadol and N-desmethyltramadol in plasma by ultrafiltration and LC-MS/MS:application to clinical pharmacokinetics[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2012,880(1):140-147.

[6]Sacerdote P，Bianchi M，Gaspani L，et a1.The effects of tramadol and morphine on immune Responses and pain after surgery in cancer patients[J].Anesth Analg，2000，90(6)：1411-1414．

（收稿：2013-07-12 修回：2013-10-08）

（责任编辑 李文硕）

Effect of Tropisetron Hydrochloride on Immune Function of Tramadol for Postoperative Patient-controlled Intravenous Analgesia

LI Qiong-zhen,XIAO Wang-pin,ZHOU Qing-he et al. Department of Anesthesia,in the Second Hospital of Jiaxing，Jiaxing（314000），China

Objective To investigate the effect of Tropisetron Hydrochloride on the immune function of tramadol for postoperative patient-controlled intravenous analgesia.MethodsForty patients were randomly assigned into two groups,connecting the PCIA pump after given the load quantity.Blood samples were collected before induction of anaesthesia and after operation for 0 h,24 h,48 h,respectively.The T-lymphocyte subsets and natural killer cells(NK)were measured by flow cytometry.ResultsThe incidences of nausea and vomiting were higher in control group than those in observation group(P＜0.05).In both groups,the amounts of CD3+and CD4+lymphocytes decreased significantly at 0 h,24 h and 48 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05). the amounts of NK cells(CD16+、CD56+/CD45+)and CD4+/CD8+also decreased significantly at 0 h and 24 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05).Compared to the observation group,the amounts of CD16+,CD56+/ CD45+,CD3+,CD4+and CD4+/CD8+increased significantly at 24 h after operation(P＜0.05).In control group, the amounts of CD16+,CD56+/CD45+and CD4+/CD8+recovered to preanaesthesia level at 48 h,while in observation group,they were still lower than preanaesthesia levels(P＜0.05). Conclusion Tropisetron Hydrochloride reduces the incidence of vomiting induced by tramadol but not beneficial to recover the cell-immunity of patients suffering from gastric cancer surgery.

Postoperative analgesia；tropisetron hydrochloride；tramadol；radical gastrectomy；immune function

R971+.9

A

1007-6948(2014)01-0035-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.01.010

浙江省嘉兴市第二医院麻醉科（嘉兴 314000）

肖旺频,E-mail：475166534@qq.com