大蒜素治疗脓毒症的可行性

张 鹏，李 鑫，李 路，范子盼(综述)，曹 农(审校)

(兰州大学第一医院普外科，兰州 730000)

脓毒症是微生物入侵机体导致机体产生的一系列炎性反应相关的系统性疾病[1]。国内流行病学调查显示，脓毒症是内、外科危重患者常见的并发症，当进一步发展导致脓毒症休克、多器官功能衰竭综合征时，其病死率可高达30%～50%，已成为危重患者死亡的主要原因之一[2]。2008年修订的《严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》对脓毒症各项指标进行了详细的说明[3]。大蒜素化学名为二烯丙基三硫化物，是从葱科植物大蒜的茎中提取出来的一种挥发性油状物[4]。已有实验证实，大蒜素具有抗炎(包括杀灭细菌、病毒、寄生虫等微生物)、抗氧化性、降低脂质及胆固醇、降低血小板黏附及聚集、降低血液黏稠度、减少细胞增殖和抑制肿瘤增长、降低血糖、抗凝、提高机体免疫能力等方面的功效，同时大蒜素脂溶性好，可很好地透过血脑屏障，故有可能在脓毒血症、尤其是脓毒症相关性脑病治疗方面发挥作用[5-6]。

1 临床可行性用药现状

已有实验证实重组人活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)、血必净注射液具有抗炎和抗凝等作用而应用于脓毒症的临床治疗，APC由于治疗效果显著，临床试验在中期评估后即终止，2001年美国食品药品管理局认可rhAPC为唯一能降低严重脓毒症病死率的药物[2]。后期临床治疗发现，rhAPC治疗的一个突出问题是有较高的出血风险，因此为降低其出血风险，美国食品药品管理局对该药物使用也作了严格的限定，即仅推荐用于部分多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)、脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征和对出血风险没有绝对禁忌的患者[2]。血必净注射液为一种纯中药制剂，有研究表明，血必净注射液在MODS中通过对抗内毒素及炎性介质，有促进免疫功能恢复的作用[7]。梁显泉等[8]报道，血必净注射液有拮抗炎性介质的作用，是一种安全有效的药物。但是其确切机制尤其是作用环节等方面有待进一步探讨。

研究认为，脓毒症与炎性反应、微血管内血栓形成和内皮细胞功能失调有关，是导致MODS的主要原因之一[9]。炎性细胞因子既可激活凝血级联反应，又可以抑制纤维蛋白溶解。凝血系统和血纤蛋白溶解系统的成分具有促炎作用，弥漫性血管性凝血是凝血功能失调的一种表现，也是脓毒症严重的并发症之一，更是脓毒症进一步发展成为MODS的重要因素，因此加强弥漫性血管性凝血的防治是防治脓毒症发展为MODS的重要环节。与rhAPC一样，大蒜素有可能在脓毒症治疗中具有抗炎、抗凝和纤溶特性的作用。

2 大蒜素在脓毒症中的可能机制

脓毒症是机体内环境失衡引起的过度炎性反应、出凝血异常及内皮细胞功能障碍综合征[10]。大蒜素可以治疗脓毒症的机制如下。

2.1抗炎作用 脓毒症是微生物入侵机体导致机体产生的炎性反应相关的系统性疾病。宋振举等[11]临床研究证实，脓毒症患者血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素10水平均升高，其中以白细胞介素1、白细胞介素10升高较为明显。张宏睿等[12]通过给脓毒症大鼠腹腔注射不同剂量大蒜素后，检测发现血清中肿瘤坏死因子α及白细胞介素6水平降低，其中以中、高剂量组最为显著，此研究为大蒜素临床治疗脓毒症炎性反应提供了可能。

2.2抗凋亡作用 郭莉华等[13]报道，大蒜新素对脑缺血/再灌注大鼠海马神经元的保护作用及对海马p53蛋白表达的影响，发现大蒜新素可使缺血/再灌注大鼠海马组织损伤程度减轻，神经元凋亡率降低，通过下调p53蛋白的表达而抑制神经元凋亡可能是其发挥神经元保护作用的机制。这与Zhu等[14]报道的大蒜素对家兔的神经保护功能一致。

2.3抗血栓与抗凝作用 微血管栓塞被认为是脓毒症时多脏器功能衰竭的重要病理生理基础之一。已有研究表明，大蒜素可以显著升高患者血浆组织性纤溶酶原激活剂活性，降低纤溶酶原激活物抑制剂，显著升高血浆组织性纤溶酶原激活剂/纤溶酶原激活物抑制剂比值，显著降低血浆D-二聚体及纤维蛋白降解产物含量，降低血浆纤维蛋白溶酶原，升高人抗凝血酶Ⅲ活性；显著降低血浆血栓素B2，升高6-酮前列腺素F1，降低血浆血栓素B2/6-酮前列腺素F1比值；可增加大脑中动脉收缩期峰流速，在降低脑梗死患者大脑中动脉中微栓子的出现率，防止脑卒中发作有一定的疗效[15]。

2.4降低血糖作用 姚咏明等[16]指出，脓毒症患者由于组织缺氧和丙酮酸脱氢酶活性下降,导致循环中葡萄糖代谢中间产物乳酸堆积，乳酸作为底物又加强了糖异生作用，从而引起高血糖。加之存在胰岛素抵抗，体内蛋白质、脂肪等代谢底物的利用均会出现变化，进一步加剧高血糖及代谢紊乱，从而导致脓毒症不良事件的发生。硫键化合物降糖活性取决于二硫键，大蒜中的硫键化合物对降糖活性起决定作用，可升高胰岛素浓度，降低高血糖，促进胰岛素的分泌，发挥其降血糖功能[17]。

2.5防治血小板聚集及降低三酰甘油的作用 研究表明，脓毒症患者早期外周血中血小板α颗粒膜糖蛋白和溶酶体膜蛋白显著升高，血小板出现明显活化，并且其活化程度与病情的严重程度相关[18]。大蒜素可明显降低血小板黏附率及其聚集力,抑制血小板聚集,降低三酰甘油及血细胞比容，抑制血小板活性、降低血细胞比容和血清三酰甘油，且对全血黏度也有一定降低作用[19]。

2.6增强机体免疫能力 机体炎性反应和免疫功能紊乱目前仍被视为脓毒症和MODS发生、发展过程中的重要环节，过高水平的促炎介质对全身危害极大。大蒜素能够提高淋巴细胞转化率及T淋巴细胞酸性α醋酸萘酯阳性率的作用，使中枢淋巴器官和外周淋巴器官增殖，增强细胞免疫功能，同时可增加小鼠脾脏抗体形成细胞数量，显著增强体液免疫功能。除此之外，大蒜素还可以激活单核细胞的分泌水平，促使溶菌酶大量释放，溶菌酶能水解细菌细胞壁中的黏多肽，致使致病菌细胞破裂死亡，增强非特异性免疫功能[20]。另外,大蒜素还是一种促进巨噬细胞分泌和细胞活动的免疫调节剂，有助于其在脓毒症中可发挥其免疫活性[21]。

3 大蒜素在严重脓毒症中的应用及不良反应

大蒜素研究较早，其天然抗炎、降血脂、降低血糖、抗凝及防止血小板聚集、增强机体免疫能力等方面的功能研究较早，而且相关方面已经应用于临床多年，效果较好。但出现严重脓毒症，即脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不足或低血压时，脓毒症的应用可能适得其反[22]。已有报道，大蒜素在不稳定性心绞痛中有降低血压的作用[23]。一项系统性回顾报告也得出类似结论：与安慰剂组比较，大蒜素组可以降低血压，尤其是初始为高血压患者，其降压作用明显[24]。近年有研究发现，创伤和全身感染患者普遍存在凝血系统紊乱，又以血小板降低最为常见，血小板减少成为重症监护病房患者独立的风险标志之一[25]。因此,大蒜素对脓毒症患者血小板及正常血压患者风险的评估还有待进一步探讨。

4 小 结

目前临床应用广泛的具有抗炎、抗凝功能的rhAPC，以及抗炎、增强免疫作用的血必净注射液，为脓毒症的中医研究，尤其是大蒜素治疗脓毒症提供了借鉴。大蒜素除具有抗凝及促纤溶活性外，还通过多条作用途径影响炎症、细胞凋亡、信号转导途径及基因表达，阻断炎症与凝血之间的相互作用，降低脓毒症时MODS的发生。目前，大蒜素治疗脓毒症的试验及临床可行性及疗效未见报道，今后可进一步探索。大蒜素有可能应用于脓毒症患者，其可行性、安全性、有效性，以及在分子基因水平的确切机制还有待进一步研究。

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