癫痫脑保护剂的研究进展

王祥翔，陈 前(综述)，谭 兰(审校)

(1.青岛市黄岛区人民医院神经内科，山东 青岛 266400； 2.青岛市市立医院神经内科，山东 青岛 266071)

癫痫作为神经科常见的慢性疾病，所致脑损伤可为短暂可逆性的影像学异常，也可形成脑结构改变，如海马硬化、皮质萎缩等，并进一步导致难治性癫痫；同时亚临床痫样放电患者出现的认知缺损证实了痫样放电对脑组织的损害。抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)在降低脑细胞易激惹性的同时，也降低了兴奋性，且影响认知功能，所以选择性应用脑保护剂是有益的[1]。近年来此领域有诸多研究，侧重于生酮饮食、神经递质、激素、离子通道、细胞因子以及抗氧化等方面，现就癫痫脑保护剂的研究进展综述如下，以期为临床提供参考。

1 AEDs

目前,AEDs脑保护作用的研究多限于体外，没有可靠的临床证据表明AEDs能预防癫痫病理损伤的进程。巴比妥类具有与其降低基础代谢率相关的脑保护作用；丙泊酚通过减轻患儿代谢性酸中毒保护神经。新型AEDs中，拉莫三嗪可能有保护作用，与亚低温疗法联合疗效较明显；噻加宾可保护神经细胞变性；妥泰疗效限于动物实验，其减轻发作症状及抗凋亡作用呈剂量依赖性[2]。左乙拉西坦抑制毛果芸香碱诱导癫痫持续状态(status epilepticus，SE)海马兴奋性的形成，并能在SE过程中改善线粒体功能障碍[3-4]。传统脑保护剂吡拉西坦能减少癫痫模型的痫样放电及认知损害，大剂量应用时对进行性肌阵挛性癫痫产生抗肌阵挛效应[5]。

2 生酮饮食

生酮饮食，即高脂肪、低蛋白质和低糖类饮食，在减少药物不良反应以及控制难治性癫痫方面具有优势。有研究甚至提倡发病初期即开始生酮饮食，后者已被美国食品药品管理局列为控制儿童难治性癫痫的医疗食品，治疗癫痫有效率多在30%～50%[6]。

生酮饮食引起的脑性酸中毒可减少兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸受体活力。轻度酮症可提高γ氨基丁酸(γ-aminobutyric amino acid，GABA)水平，后者是中枢神经系统(central nervous system，CNS)重要的抑制性神经递质。年龄相关性癫痫与线粒体功能障碍有关，保护线粒体功能可能减少癫痫发作[4]；生酮饮食通过增加线粒体解偶联蛋白的产量，减少海马区活性氧类产生，改善线粒体功能，还能通过调控凋亡前蛋白家族阻止海人酸诱导的癫痫所致细胞死亡[7]。

3 神经递质

谷氨酸是脑内主要兴奋毒性氨基酸，与GABA共同维持脑神经元兴奋与抑制的平衡，两者平衡失调是癫痫发作的始发因素。牛磺酸作为抑制性氨基酸，一定浓度下是GABA的受体激动剂，可抑制谷氨酸诱导的神经元除极，从而减少兴奋性[8]。镁剂能拮抗谷氨酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸，阻滞Ca2+内流，维护细胞膜的稳定性，可作为AEDs的辅助治疗。有研究证明，促肾上腺皮质激素联合镁剂治疗婴儿性痉挛较单用促肾上腺皮质激素效果更好[9]。

约29%的癫痫患者存在严重的精神障碍，在难治性复杂部分性发作癫痫中比率高达62%。抑郁相关5-羟色胺(5-hydroxtryptamine，5-HT)是CNS的抑制性神经递质，其中5-HT1A、5-HT2C及5-HT7与癫痫有关。HT1A受体是目前被认为与抑郁最相关的受体之一；5-HT1A在颞叶海马部分最丰富，改变5-HT1A受体亲和力可改善颞叶癫痫症状；而增加5-HT前体摄取则会致痫[10]。5-HT1A结合受体在左侧海马减少与颞叶癫痫合并记忆缺陷有关[11]。López-Meraz等[12]在海人酸大鼠模型中证实，5-HT1A激动剂8-OH-DPAT[8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin]可显著延长癫痫发作的潜伏期并避免全面性发作，同时兴奋突触后膜5-HT1A受体而产生抗抑郁作用。

神经肽Y同样有抗痫作用，海马内神经肽Y缺失是导致癫痫发作的因素之一，同时机体也通过神经肽Y mRNA的表达来抑制痫性发作。Kovac等[11]发现，神经肽Y可降低大鼠海马脑片双脉冲刺激引起神经元痫样放电的波幅和频率，对其额叶皮质放电却无影响。神经肽Y及其受体抑制癫痫的机制与钙通道以及谷氨酸/GABA有关[13]。

4 激素类物质

性腺类固醇的周期性变化在月经期癫痫中起着重要的作用。黄体素能减少女性癫痫患者的发作频率，低剂量的黄体素增加癫痫阈值、抑制癫痫发作和减少海马神经元变性，但高剂量的黄体素没有抗癫痫作用[14]。月经周期的后半段肌内注射黄体素作为添加治疗，对控制月经期癫痫有一定疗效，但口服无效；如每隔2周连续肌内注射醋酸甲羟孕酮200 mg，共3次，癫痫发作频率可显著减少[15]。雌二醇及选择性雌激素受体调节剂在癫痫亦有脑保护效用[14]。

褪黑素是松果体分泌的一种激素，具有调节季节性节律和昼夜节律、调节免疫反应、延缓衰老及调节生殖系统生长发育等多种生理功能，也是羟自由基的有效清除剂。褪黑素易通过血脑屏障，并能够稳定细胞膜以抵抗氧化损伤。褪黑素能减弱海人酸诱导的癫痫发作的严重程度；还可中和戊四氮致痫引起的谷氨酰胺的增加，减少癫痫活动区谷氨酸和天冬氨酸的水平，缩短癫痫持续时间，并能够减少难治性癫痫的日间发作频率。褪黑素对CNS的抑制性保护作用有GABA参与[16-17]。

5 离子通道

Ca2+是SE中导致神经损伤的第二信使，可引发细胞凋亡，产生SE后获得性癫痫。钙通道阻滞剂除对神经元阵发性除极产生抑制起到抗癫痫作用外，还会减轻钙超载所致的神经元变性坏死。有研究证明，尼莫地平可改善SE中钙超载导致的神经损伤，但其他Ca2+拮抗剂未体现同样效应[2]。其他途径，包括阻止钙结合蛋白下调以及钙蛋白酶抑制剂3，均可改善SE预后[3]。癫痫发作后短暂而强烈的Ca2+内流可导致线粒体肿胀及膜的崩解，胱天蛋白酶3激活，最终以凋亡和坏死两种形式导致神经元丧失；所以作为神经元凋亡和坏死的共同通路，胱天蛋白酶3抑制剂乙酰天冬氨酰-谷氨酰-缬氨酰-天冬氨酸-乙醛，可能对癫痫后脑损伤有保护作用[18]。

N-甲基-D-天冬氨酸受体激活是Ca2+内流的主要通道，并触发胞质内生化级联反应以及激活及早基因调控神经元凋亡。N-甲基-D-天冬氨酸受体激活同时与认知损害有关，尤其是在SE后的认知功能和行为学损害中起到重要作用[1]。体外研究中，瑞舒伐他汀和辛伐他汀减少了神经元由N-甲基-D-天冬氨酸受体所致的兴奋性死亡。最近的颞叶癫痫模型体内研究证实，与其他5种他汀类药物相比，辛伐他汀由于良好的血脑屏障通过性是最有效的抗兴奋毒性的药物[18-19]。其他离子通道脑保护途径，包括调控强传导性钙激活钾通道、弱性内向钾通道相关的酸敏感型钾通道1、超极化活化环核苷酸阀门钾通道等通道及Na+通道；增加诱导性环腺苷酸早期抑制物的mRNA水平、稳定Kv4.2磷酸化水平等细胞转导机制等[3]。

6 细胞因子

在动物模型及癫痫患者中发现有明显的小胶质细胞、星型胶质细胞活化和前炎性因子的释放。癫痫发作早期激活的小胶质细胞，可释放有明确神经保护的转移生长因子β以及成纤维细胞生长因子2。血管内皮生长因子发挥神经营养作用，增加血脑屏障的通透性和炎性反应[20]。细胞外基质蛋白SC1、肉毒素型神经毒素、阿糖胞苷、胆碱、骨桥蛋白等细胞因子，也有海马神经细胞的保护效应[3]。

促红细胞生成素通过减少组织内的有害分子，如活性氧自由基、谷氨酸，对神经元和星形胶质细胞有保护作用，其机制与调节钙内流有关[21]。促红细胞生成素在肾性贫血患者中可能成为一种治疗癫痫的良好辅助方法，不良反应是血容量增多、血压升高而出现脑后部白质脑病。米诺环素是第二代半合成四环素类衍生物，在癫痫发作中已证实具有明显的抗细胞凋亡和神经保护作用，且能调节炎性反应，已被用于多种其他CNS疾病的研究[22]。

7 抗氧化剂及维生素

抗氧化剂有独立的神经保护作用，对癫痫没有或几乎没有效果的某些抗氧化剂，如大脑过氧化物酶体增生物激活受体γ，也能改善氧化应激和神经元损伤[4]。抑制尿酸生成的别嘌呤醇，在减少超氧自由基、保护神经元功能和生物酶活性方面发挥积极作用，适于合并高尿酸血症的癫痫患者[23]。

白藜芦醇是天然的植物抗毒素，在红葡萄皮及红葡萄酒中含量较高，有抗衰老、抗缺血、抗癌、抗病毒及抗炎症作用[24]。在癫痫中发挥清除自由基作用。白藜芦醇能抑制海马CA1区椎体神经元突触后的谷氨酸受体活性，从而抑制谷氨酸诱导的突触后电流；此外，白藜芦醇还能调节星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，并降低痫样放电的频率[25-26]。

维生素C能减少脂质过氧化反应，增加过氧化氢酶活性[3]；维生素E同样作为自由基清除剂能稳定细胞膜，在荷包牡丹碱诱导的SE中起到保护作用，其机制同时与线粒体有关[4]。辅助补充维生素D3以维持血清25-羟基维生素D正常亦可抗惊厥[27]。其他维生素在癫痫的神经保护中也具有一定作用。静脉补充维生素B1对伴有酒精滥用的癫痫患者非常必要。维生素B6缺乏症是痫性痉挛的罕见原因，也是新生儿发作主要的添加治疗选择[28]；肝豆状核变性罕见发生癫痫，可能与青霉胺治疗时导致维生素B6缺乏有关，控制发作时推荐使用维生素B6或其他铜螯合剂。另有学者研究发现，苯妥英钠等药物因引起叶酸或维生素B12缺乏而导致认知功能障碍，加用叶酸制剂可使患儿认知功能得到明显改善[1]。

8 结 语

癫痫治疗是整体全方位的，应根据病情或合并疾病选择合理的综合方案，最大程度保护脑功能，至少不应选择可加重发作的药物。但现状是大多数癫痫患者依从性差，单就AEDs而言擅自停药、减药、换药及拒服的比例即高达67%，故应用脑保护剂需要大量临床观察以寻找循证医学证据；而且须注意药物之间的相互作用及不良反应，例如接受有肝酶诱导作用的AEDs治疗的患者尤其应谨慎选择其他药物。临床工作中以脑保护剂作为癫痫的辅助治疗方法值得进一步研究和推广。

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