晚钠电流在心力衰竭及其相关心律失常中的作用

张恩圆，李 旻(综述)，李广平(审校)

(1.天津医科大学，天津 300070； 2.天津医科大学第二医院心脏内科，天津300211)

生理条件下，少数的钠通道激活后不会完全失活，引起钠通道关闭不全而出现持续的钠电流，这种峰钠电流之后的持续性内向钠流称为晚钠电流(Late sodium current，INaL)，也可以将其看做是钠内流的慢失活成分，近年来研究表明，多种病理状态下心律失常的发生与INaL的异常增加密切相关，深入认识晚钠电流异常的形成机制对于心力衰竭及其相关心律失常的防治具有非常重要的意义。

1 INaL与缺氧

心力衰竭可导致心肌组织缺氧，造成低灌注状态，细胞内液酸化，氢离子通过钠-氢交换体移出细胞，以维持细胞酸碱平衡。实验证明，当以1 Hz电刺激缺氧状态的兔心室肌细胞时，钠-氢交换体导致的钠离子内流占据总钠内流量的39%，而非缺氧状态下仅占5%[1]。当缺血发作时，抑制钠-氢交换体可以有效地减少钠离子内流从而阻止一系列异常离子流[2]。

另外，缺氧状态下，细胞内线粒体氧化磷酸化直接影响能量生成，钠离子主动外排受到抑制。还有些学者认为，心力衰竭时心型钠通道异构体的出现可能是INaL出现的主要原因[3]。所以，通道外转运体或泵的调节以及钠离子通道自身的改变对异常INaL的出现都有一定作用。INaL增加一方面会直接降低心肌细胞复极储备能力，使早后除极易于发生，导致经常出现额外的心肌收缩，另一方面复极化离散会引起动作电位时程波动，造成每搏间较大的差异，最终可导致尖端扭转型室性心动过速。

Trenor等[4]建立心力衰竭模型，证明了INaL在诱导心脏电生理重构中的作用。心力衰竭时细胞内高负荷钠离子可激活反向型钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger,NCX)，NCX的上调降低肌质网-钙泵数量，减少钙离子释放通道数目，增加持续舒张期钙离子的聚集[5-7],从而启动迟后除极并触发各种心律失常，钙超载的出现不但延长了动作电位时程，还会使肌质网自发地释放钙离子，形成钙“火花”，最终导致心肌细胞的电-机械紊乱，心肌的持续被迫工作进一步恶化心功能，加重缺血缺氧状态，形成病理性正反馈环路[8]。拮抗NCX或者抑制其敏感性均可以显著降低细胞内钙离子浓度，减少心律失常的发生。

2 INaL与钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ

心力衰竭发生时，钙离子代谢紊乱，细胞内钙离子聚集，钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca/Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)表达上调。钠离子通道的C端EF手型模序可以直接作为钙离子结合位点，C端IQ结构域可以结合钙调蛋白，激活CaMKⅡ信号通路，通过与钠离子通道共免疫沉淀使其磷酸化，通道的快失活过程放缓，INaL增强[9]。

Ashpole等[10]和Wagner等[11]均发现心力衰竭时CaMKⅡ上调会磷酸化Thr-594和Ser-516等多个位点，引起心肌钠通道持续开放，形成INaL，延长QRS间期和QT间期，缩短有效不应期，从而增加室性心动过速风险。而增加的INaL又可以病理性的激活NCX，胞质中升高的钙离子浓度使受磷蛋白上Ser-16和Thr-17位点磷酸化下降，肌质网钙ATP酶2a摄取钙离子功能减弱，心肌型兰尼定受体2(ryanodine receptor 2,RyR2)磷酸化增加，自发性释放钙离子，导致肌质网钙离子储备不足，瞬变峰值降低，并且重新摄取受阻引起钙离子下降速率减慢，心肌收缩所需的“以钙释钙”出现障碍，每次动作电位兴奋只能产生很少的钙离子释放和不足以维持血流动力学的偶联张力，而代偿性的L型钙离子通道衰减变慢，反而导致平台期钙离子内流增多，进一步加重胞质钙超载，收缩功能及舒张功能几乎同步下降。

另外，心力衰竭发展过程中INaL的异常增加和CaMKⅡ信号通路的异常激活在致心律失常方面有着协同作用：增高的INaL会通过NCX使胞质钙离子内流与动作电位形成联动机制，造成钙超载的同时使动作电位时程长短不一，而且钙离子紊乱会加大动作电位的波动，CaMKⅡ的激活又会反过来影响钠通道，进一步增强INaL，这样的恶性循环一旦形成，电-机械脱偶联以及一系列恶性心律失常就会相继发生[12]。Hashambhoy等[13]和Sossalla等[14]发现，抑制INaL可以逆转由CaMKⅡδC过度表达引起的舒张功能障碍和心律失常。

3 INaL与氧自由基

心力衰竭时氧化应激产生的大量自由基不仅可以直接作用于钠通道，导致INaL增强，也可以激活CaMKⅡ通路。自动钙调蛋白肽2相关性抑制肽可以使钙-钙调蛋白复合物不能与CaMKⅡ的调节结构域结合，从而不能暴露CaMKⅡ上催化结构域的氧化还原与自身磷酸化位点，选择性阻断CaMKⅡ信号通路的开启。

心力衰竭时INaL的增强易化了早后除极和迟后除极的发生，两者均为各种复杂心律失常的触发因素。Song等[15]发现，海葵毒素Ⅱ诱导的早后除极与迟后除极相关联，可能与早后除极导致动作电位时程延长，氧化应激直接影响钙离子循环蛋白增强肌质网敏感性，使钙离子自发性释放有关。在氧化应激诱导INaL形成而发生细胞内钠-钙超载的过程中，也依赖着CaMKⅡδC的参与，它的激活可以加强INaL。

有学者就自由基产生对动作电位的影响进行了研究，结果显示，H2O2可降低心肌细胞瞬时钠电流，而提高持续钠电流，延长动作电位时程，降低峰电位幅度和最大除极速率，这种改变既遵循浓度依赖关系又遵循时间依赖关系，瞬时(峰)钠电流与持续(晚)钠电流间总是负相关的[16-17]。而心力衰竭过程多伴随着氧化应激状态，相对抬高的INaL使得动作电位失去了原有的电生理特性，持续的钠离子内流破坏了正常的动作电位形态，诱发各种心律失常的发生。

一氧化氮作为重要的信号分子，对心肌的钙稳态、松弛与扩张有重要作用。心力衰竭时，亚硝基氧化还原平衡失调，一氧化氮可以直接与膜上蛋白结合，使除极膜电位下电压相关的钠离子通道不能完全失活，INaL形成，而这一过程可以被N-乙马来酰亚胺阻断，提示通过靶向调节一氧化氮合成以及效应通路的几个关键步骤，可能会达到控制心力衰竭发展的目的。缺血心肌中，卵磷脂代谢的中间产物溶血磷酯酰胆碱聚集，使红细胞膜溶解。在卵磷脂胆固醇酰基转移酶催化下，溶血磷酯酰胆碱可将血浆中卵磷脂变成溶血卵磷脂，增强重组INaL通道，引发心律失常，这一过程有过氧亚硝基的参与，并且可以被抗氧化剂维生素C及还原型辅酶Ⅱ氧化酶抑制剂所抑制，一氧化氮合酶抑制剂7-硝基吲唑能削弱INaL的增强，四卟啉铁作为过氧亚硝基的清除剂也可以阻断这一过程[18]，证明氧自由基产生在缺血心脏或者心力衰竭发生、发展中起关键作用。

心力衰竭时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，一方面血管紧张素Ⅱ会通过磷脂肌醇信号途径的活化，减慢钠离子通道的失活，使钠离子持续内流[19]，另一方面会通过氧化应激使核因子κB的p50亚基结合到钠离子通道基因序列的SCN5A启动子上，降低DNA的转录，钠离子通道数目下调[20]，以上两者共同作用下，INaL仍然增强，这也为血管紧张素转化酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物在延缓心力衰竭和减少相关心律失常中的应用提供了新的理论依据。

4 治疗进展

近些年心力衰竭的治疗策略发生了重大转变，特异性阻滞INaL会减少钠与钙超载，改善心力衰竭诱导的复极化异常，因而雷诺嗪(ranolazine,RAN)，一种最初用于抗心绞痛的药物被应用到心力衰竭的治疗中。动物实验中，在微血栓诱导心力衰竭后立即静脉应用RAN可以在不影响心率、血压和心肌耗氧的情况下改善左心室收缩功能及机械效能[21]，它可以通过识别不同状态及门控的方式优先阻断INaL通道(是阻断峰钠电流通道效应的38倍)[22]，而另一些钠通道阻滞剂(氟卡尼、利多卡因、奎尼丁、美西律、胺碘酮、河豚毒素、石房蛤毒素、二价镉离子等)选择性抑制则不明显。在<10 μmol/L的范围内增加RAN剂量可以降低离体犬衰竭心室肌细胞动作电位复极至90%的时间，有效地缩小每搏间差异和动作电位时程异质性，从而抑制早后除极，并且可以逆转收缩功能障碍，减少期前收缩和强直收缩的发生，这与其抑制了INaL，减少钙聚集及钙的自发释放有关[23]。但是，胺碘酮、氟卡尼及RAN在抑制INaL的同时，也会对快速激活的延迟型整合电流+起抑制作用，这严重影响动作电位的复极，延长了动作电位时程。RALI-DHF(ranolazine for the treatment of diastolic heart failure)是目前正在进行中的临床试验，以RAN治疗射血分数正常的舒张性心力衰竭患者，它的结果将告诉大家保留射血分数的心力衰竭患者是否真的能从RAN的治疗中获益，来改善心室舒张功能[24]。

新近的研究又发现GS967也是一种选择性INaL抑制剂，Belardinelli等[25]通过对兔心室肌离体细胞水平和器官水平的试验研究，发现GS967可以选择性抑制INaL的增强，维持动作电位时程，并有效防止室性心律失常的发生，而且比氟卡尼和RAN更加有效。

另外，Mishra等[26]通过RNA干扰，沉默电压门控钠离子通道β1亚单位基因，导致钠通道β1亚单位基因的信使RNA和蛋白表达的减少，发现INaL通道密度下降，并且加速衰减；然而对电压门控钠离子通道β2亚单位基因的沉默呈相反表现，而且心力衰竭时NaV1.5通道下调，β1亚单位基因却保持不变，既证明了心力衰竭时β1亚单位基因对INaL的增强作用，也为今后在基因水平定向阻滞异常INaL提供了理论依据[27]。代谢水平的干预也可以部分避免心律失常，Zhao等[28]发现在氧化应激状态下的离体兔心脏应用二十二碳六烯酸可以通过调节膜离子通道功能，降低INaL，减少L型钙离子流，减少早后除极的发生，这得益于ω3-多不饱和脂肪酸的抗氧化应激效应对心肌的保护。

5 结 语

心力衰竭的发生总是伴随着INaL的异常增加，整个复极期钠离子外流增加，延长了动作电位时程，这些反过来又参与了心力衰竭的发展，并诱发心力衰竭相关心律失常的发生，异常增高的INaL作为心力衰竭发生、发展的重要一环，在终末期心力衰竭患者的病情发展中形成了恶性循环。鉴于此，对于INaL的形成机制仍需要进一步地深入探讨，而抑制INaL的靶向治疗技术将逐步成为今后心力衰竭治疗的一部分，更加确切的疗效有待大规模临床试验的证实。

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