骨质疏松症与老年钙化性瓣膜病相关性认识

时 惠(综述)，周晓辉(审校)

(新疆医科大学第一附属医院干部病房内一科，乌鲁木齐 830054)

老年钙化性瓣膜病(senile calcific valvular disease，SCVD)又称老年退行性心脏瓣膜病，是老年心脏瓣膜疾病中患病率比较高的一类疾病[1]。SCVD是一类与年龄增长相伴随的疾病，正常瓣膜逐渐出现功能减退和老化及血钙沉着，随之出现功能障碍，累及一个或多个瓣膜，导致狭窄和(或)关闭不全，进而出现血液反流，严重时引发血流动力学障碍[2]。老年人晕厥、猝死的重要病因就是心脏瓣膜钙化[3]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少、骨的微结构退化为特征，致使骨脆性增加及骨折易患性增高的全身性骨骼疾病[4]。有研究通过测定老年人椎骨的矿物质含量以及瓣膜钙化情况，发现瓣膜钙盐沉积主要是由于椎骨钙丢失引起[5]。2005年张帆等[6]研究表明,骨质疏松症可增加SCVD的发病风险及严重程度。综上提示，骨质疏松与SCVD存在一定的联系。现就从SCVD流行病学概况及易患因素、发病机制、与OP共同的影响因素等方面，综述目前两者相关性研究的证据。

1 SCVD的流行病学概况及易患因素

美国心脏协会统计委员会和卒中统计小组委员会曾调查，每年约新发瓣膜病9.5万例，因钙化性瓣膜病死亡的至少2.5万例[7]。有研究报道，SCVD的发生率约占所有老年心瓣膜病的25%，其发病率与年龄呈显著正相关，在老年非风湿性心瓣膜病中比例更高，约为80%[6]。Stewart等[8]对5201例>65岁的患者进行研究，认为主动脉瓣钙化的独立危险因素很多与动脉硬化的相似，主要包括年龄、男性、吸烟、身高、高血压、高脂血症等。还有调查发现，动脉粥样硬化的危险因素高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖或吸烟等，可使老年人更容易发生SCVD[9]。丁颖等[10]在其研究中发现，高龄、糖尿病、高脂血症、吸烟等是OP和动脉粥样硬化共同的危险因素。OP是否与SCVD具有相似的危险因素、共同病理生理机制，还有待大量临床研究论证。

2 SCVD的发病机制

有关SCVD的发病机制尚不清楚，目前对其病因研究较多，较统一的主要有血流动力学说、慢性炎症学说、骨化学说等[11]。其中骨化学说主要包括异位钙化、钙磷调节紊乱、骨调节蛋白等。大量研究表明，>60岁的人群中SCVD多见，且发病率随年龄的增加显著上升[12-13]。病理学研究发现，SCVD中钙化的瓣膜胶原纤维细胞外首先出现脂肪浸润，随后钙盐转移沉着，考虑引起瓣膜钙化的病因与钙磷代谢紊乱相关性较大[11]。且已有研究阐述了衰老过程常伴异位钙化过程，即随衰老进展，钙跨膜分布能力下降，钙由骨组织向软组织转移，细胞内钙含量显著增加。故现从以上三方面具体阐述，来进一步分析SCVD与OP的关联性。

2.1异位钙化 1985年，Fujita[14]首次提出“异位钙化”学说。1988年，Shiraki等[15]在其研究中阐述了引起异位钙化的主要原因是由于钙、维生素D摄入量减少，引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降钙素等钙调激素水平的升高。因PTH长期代偿性升高，导致破骨细胞增多,进而出现骨微结构破坏,钙被转移至血液,导致血钙水平增高，血钙在软组织中沉淀即产生钙化。Sugihara等[16]研究发现，所有研究对象血清磷、钙水平在正常范围，并未发现骨代谢的相关体液因子、血钙、血磷与二尖瓣钙化有关，但研究发现瓣膜钙化的发生率随年龄老化而增长；二尖瓣钙化组，女性发病率比男性高，主动脉瓣钙化或狭窄组，男性发生率比女性高；二尖瓣钙化组中女性骨矿物质含量较无钙化组减少，差异有统计学意义，认为二尖瓣钙化可能是由于异位钙沉积引起，可能与绝经后骨脱钙有关。

2.2钙、磷代谢紊乱 20世纪末，Nair等[17]研究发现，SCVD患者血钙、磷水平发现高于瓣膜正常者，推测SCVD的病因可能是钙、磷代谢紊乱。Stefenelli等[18]在其研究中发现，原发性甲状旁腺功能亢进患者中主动脉瓣钙化和二尖瓣环钙化所占比例分别为46%和39%，两者混合病变占总体的25%，推测主动脉瓣或二尖瓣钙化在原发性甲状旁腺功能亢进患者中发病率高，是血钙升高导致。国内关于SCVD与钙、磷代谢关系的研究结果显示，瓣膜钙化组的血钙、磷与正常组无差异，但血碱性磷酸酶、PTH、血清骨钙素水平高于正常对照组；无论男女，钙化组L1～L4骨密度均低于对照组，且随着PTH水平升高，骨密度逐渐减少，故研究者认为瓣膜钙化与骨代谢有关，即与维生素D减少、继发性甲状旁腺功能亢进有关[19]；但张丽等[20]在其研究中发现，SCVD患者血钙、磷水平未见显著异常,据此推测因血钙、磷对于人体具有重要的意义，其调节机制精密而迅速,浓度波动范围小，因此血清钙、磷水平正常是钙调激素作用的结果。瓣膜钙化与骨代谢相关，钙、磷代谢紊乱可能存在，但血钙、血磷水平正常又如何解释，仍需进一步深入研究。

2.3骨调节蛋白 近年，国外有研究报道，在钙化的主动脉瓣中，会出现异位钙化、骨重构，可分离出成熟的板层骨组织，骨桥蛋白、骨钙素、护骨因子等骨调节蛋白的水平会升高[21]。骨桥蛋白是与矿物质沉积有关的磷脂蛋白质,可以调节钙化过程，存在于中轴骨与细胞外液中，在骨矿化前由活性成骨细胞分泌，由破骨细胞吸收[22]。骨桥蛋白有促进细胞增殖、黏附和促进组织纤维化的功能，有平滑肌细胞和巨噬细胞趋化性，是骨形成标志物之一。体外实验发现，无骨桥蛋白的小鼠，瓣膜钙化的速度和程度是正常的4～5倍，推测骨桥蛋白可能在抑制瓣膜钙化过程中发挥着作用，故通过对骨桥蛋白作用机制的深入研究，可能为治疗异位骨化导致的瓣膜钙化提供新的突破口[23]。李春芝[24]的研究表明，钙化的瓣膜血清护骨因子水平均有升高，认为血清护骨因子与瓣膜钙化的发生有关,其水平升高可能是对瓣膜钙化进程的防御性反应。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)可诱导间充质细胞转化为骨、软骨等，Mohler等[25]在异位钙化过程中，首先发现了BMP，在显著钙化的瓣膜上有BMP的表达，位于成纤维细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞浸润的成骨前体细胞。Alexopoulos等[26]对钙化的主动脉瓣细胞研究分析，发现其BMP水平升高。骨形态发生蛋白基因2参与骨的形成，其携带可使OP发病风险显著增加，与正常人相比，可使OP发病风险增加约3倍[25]。骨形态发生蛋白基因2是否联系OP与SCVD的影响因子，还需进一步实验探索。

3 SCVD与骨质疏松症相关的影响因素

3.1高龄 国外研究报道，SCVD的患病率与高龄显著相关，18～44岁人群的患病率仅为0.7%，而75岁以上人群可上升至13.3%；瓣膜钙化的检出率在60岁以上的人群中显著增高，随年龄增长呈比例增加，以主动脉瓣钙化最常见，二尖瓣环钙化和二尖瓣钙化次之[8]。Daimon等[27]也认为，年龄与瓣膜退行性变发生率具有显著相关性，随着年龄的增长，心脏瓣膜病变的发生概率增加，尤其是75岁以上的老年人发生率接近50%。国内王琳[28]对820例随机抽样人群进行了5年前瞻性研究，发现心脏瓣膜钙化发生115例，在5年时间内，瓣膜钙化患病率由13.4%增加至15.6%，符合随年龄增长趋势。刘静[29]报道，年龄每增长10岁，SCVD的发病危险增高1.570倍。

3.2性激素 郭春艳等[19]通过研究认为，SCVD患者骨对PTH敏感性增加是因为性激素可能存在一定程度的减少，继发性促进骨吸收，加速骨钙盐沉积于瓣膜组织，导致瓣膜钙化。Choi等[30]研究认为，对于女性，骨量与主动脉瓣硬化呈负相关；低骨量与女性主动脉瓣钙化独立相关；老年男性OP患者，由于雄激素的缺乏，骨转换率显著增加(骨吸收大于骨形成，导致骨量减少)。白细胞介素6、肿瘤坏死因子α在雌激素缺乏早期，可通过旁分泌方式促进破骨细胞生成,白细胞介素6可促进破骨细胞的分化、加速成熟；肿瘤坏死因子α可减慢成骨细胞合成Ⅰ型胶原的速度，而补充雌激素可使其释放减少，同时使白细胞介素6的合成减少[31]。所以当雌激素缺乏时，白细胞介素6合成增加，活性增强，激发破骨细胞的活性增加。有研究者认为,OP的促发因素即为雌激素减少，白细胞介素6合成增加，作用加强，骨转换亢进[32]。

3.3活性维生素D3和PTH 活性维生素D3是机体骨代谢过程中重要的细胞因子，主要作用为促进钙吸收、加速骨形成，抑制骨钙丢失等。Ono等[33]通过研究认为,抑制瓣膜钙化需改变维生素D水平、PTH及其他相关影响钙代谢的因素。PTH主要作用为促进骨吸收、骨形成，前者作用较强，可引起骨矿物质溶解，进而引起OP，同时丢失的骨矿盐通过异位钙化迁移于瓣膜瓣环，最终形成瓣膜钙化。老年人日照时间减少、维生素D摄入减少、肾功能减退，导致活性维生素D3的生成减少，引起继发性PTH分泌增多，故随着年龄的增加，心脏瓣膜钙化与OP伴随关系很显著[34]。

3.4脂质代谢 2005年有研究者以野生兔为研究对象，发现高胆固醇饮食会导致瓣膜间质细胞增殖、骨基质形成和主动脉瓣钙化[35]。Pohle等[36]研究动脉粥样硬化和主动脉瓣钙化的发病概率与患者血清低密度脂蛋白关系表明，当血清低密度脂蛋白达3.38 mmol/L或更高时，其发病概率随之升高。国外动物实验研究发现，高脂血症小鼠前破骨细胞水平比正常小鼠高，同时在其骨髓中发现了脂质过氧化物，故认为血脂升高可能通过促进破骨细胞的重吸收,导致OP[37]。Moura等[38]开展的前瞻性研究发现，在18个月的随访期间他汀组低密度脂蛋白、胆固醇下降至少40%，而对照组未见显著改变，瓣膜狭窄的进展速率与血浆低密度脂蛋白水平呈负相关，他汀类药物治疗主动脉瓣狭窄可有效延缓其进展。对OP患者应用他汀类药物，结果使骨密度增加，对无OP患者，可预防骨量减低[39]。以上研究间接提示高脂血症可能参与了SCVD及OP的发展过程，并发挥某种作用联系着两种疾病。

3.5其他因素 组织蛋白酶K是破骨细胞在骨吸收过程中主要表达的蛋白酶，其缺乏可导致骨基质堆积。组织蛋白酶K在早期瓣膜钙化过程中优先于成骨细胞活性，通过抑制早期OP来抑制成骨活性，可能抑制瓣膜钙化[40]。其他例如血糖、同型半胱氨酸、5-羟色胺、降钙素等也是联系OP与SCVD的潜在因子。

4 结 语

Aksoy等[41]研究发现,年龄和高血压是主动脉瓣钙化的独立危险因素，而骨密度与主动脉瓣钙化呈负相关。Hjortnaes等[42]在研究主动脉瓣钙化与动脉钙化的关系时发现，心血管钙化程度与骨矿物质丢失直接相关。Skolnick等[43]对55例OP和主动脉硬化患者进行的前瞻性研究发现，有效治疗OP将延缓主动脉硬化发生达2.4年。通过治疗OP是否能延缓瓣膜钙化还有待进一步的临床观察研究。

[1] 魏春阳，张多多，张华.101例老年钙化性心脏瓣膜病临床分析[J].中国心血管病研究，2012，10(8)：594-596.

[2] 陈国伟，郑宗锷.现代心脏内科学[M].长沙：湖南科学技术出版社，1999：681-736.

[3] Von Scheidt W，Sumer C.Diagnosis and therapy of aortic stenosis in older age.When does it become critical?[J].MMW Fortschr Med，2003，145(51/52):21-25.

[4] Mitchell BD，Streeten EA.Clinical impact of recent genetic discoveries in osteoporosis[J].Appl Clin Genet，2013，4(6)：75-85.

[5] North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators.Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis[J].N Engl J Med,1991,325(7):445-453.

[6] 张帆，韩建一，陈仁清，等.老年钙化性心瓣膜病与骨质疏松的关系研究[J].心脑血管病防治，2005，5(4):19-21.

[7] Thom T，Haase N，Rosamond W，etal.Heart disease and stroke statistics-2006 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J].Circulation,2006,113(6):e85-151.

[8] Stewart BF，Siscovick D，Lind BK，etal.Clinical factors associated with calcific aortic valve disease.Cardiovascular Health Study[J].J Am Coll Cardiol,1997,29(3):630-634.

[9] 杨洋，张宝娓，杨颖，等.主动脉瓣硬化临床危险因素分析[J].中国动脉硬化杂志，201l，19(2)：139-142.

[10] 丁颖，姜醒华.基质Gla蛋白与动脉钙化、骨质疏松关系的研究进展[J].实用临床医学，2010，11(7)：129-132.

[11] 曹霞，谢秀梅.老年钙化性心瓣膜病的病因学研究[J].临床心血管病杂志，2007，23(3):161-163.

[12] 刘丽,赵玉生,王士雯,等.北京地区军队老年人群退行性心脏瓣膜病流行病学研究[J].中华流行病学杂志,2006,27(10):836-839.

[13] 潘建红，姚民强.老年退行性心脏瓣膜病的相关因素分析[J].中国心血管杂志，2011,16(1):32-33.

[14] Fujita T.Calcium and aging[J].Calaif Tissue Int，1985，37(1):1-2.

[15] Shiraki M，Miyagawa A，Akiguchi I，etal.Evidence of hypovitaminosis D in patients with mitral ring calcification[J].Jpn Heart J,1988,29(6):801-808.

[16] Sugihara N，Matsuzaki M，Kato Y.Assessment of the relation between bone mineral metabolism and mitral annular calcification or aortic valve sclerosis-the relation between mitral annular calcification and postmenopausal osteoporosis in elderly patients[J].Nihon Ronen Igakkai Zasshi,1990,27(5):605-615.

[17] Nair CK,Sudhakaran C,Aronow WS,etal.Clinical characteristics of patients younger than 60 years with mitral Anular calcium comparison with age and sex matched control subjects[J].Am J Cardiol,1984,54(10):1286-1287.

[18] Stefenelli T，Abela C，Frank H，etal.Cardiac abnormalities in patients with primary hyperparathyroidism:implications for follow-up[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(1):106-112.

[19] 郭春艳，王佩显.老年钙化性心脏瓣膜病与钙磷代谢[J].中国老年学杂志，2004，12(24)：1127-1128.

[20] 张丽，黄平，黄凌，等.老年心脏瓣膜钙化的病因探讨[J].岭南心血管病杂志，2000，6(2):112-113.

[21] Pohjolainen V，Taskinen P，Soini Y，etal.Noncollagenous bone matrix proteins as a part of calcific aortic valve disease regulation[J].Hum Pathol,2008,39(11):1695-1701.

[22] Gimba ER，Tilli TM.Human osteopontin splicing isoforms:known roles,potential clinical applications and activated signaling pathways[J].Cancer Lett,2013,331(1)：11-17.

[23] Steitz SA，Speer MY，McKee MD，etal.Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification[J].Am J Pathol,2002,161(6):2035-2046.

[24] 李春芝.老年钙化性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化与血清OPG、IGF-1的相关性研究[D].石家庄：河北医科大学内科学，2007.

[25] Mohler ER 3rd，Gannon F，Reynolds C，etal.Bone formation and inflammation in cardiac valves[J].Circulation,2001,103(11)：1522-1528.

[26] Alexopoulos A，Bravou V，Peroukides S，etal.Bone regulatory factors NFATc1 and Osterix in human calcific aortic valves[J].Int J Cardiol,2010,139(2):142-149.

[27] Daimon M，Watanabe H，Abe Y，etal.Normal values of echocardiographic parameters in relation to age in a healthy Japanese population:the JAMP study[J].Circ J,2008,72(11)：1859-1866.

[28] 王琳.社区老年人群退行性心脏瓣膜病的五年纵向研究[D].北京:军医进修学院老年心脏病学，2011.

[29] 刘静.老年退行性心脏瓣膜病的临床特点与相关因素分析[D].乌鲁木齐:新疆医科大学内科学,2010.

[30] Choi HS，Rhee Y，Hur NW，etal.Association between low bone mass and aortic valve sclerosis in Koreans[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,71(6):792-797.

[31] Toraldo G，Gao Y，Qien W，etal.Estrogen prevents bone loss By direct targeting of TNF producing CD4+lymphocytes and CD4+dependent regulation of CD8+activation[J].J Bone Miner Res,2003,18(12):s9.

[32] 段永宏，杨卫红，刘建.选择性雌激素受体调节剂-雷诺昔酚对去势后大鼠骨组织中TNF-α达的影响[J].中国骨质疏松杂志，2007，13(3)：184-188.

[33] Ono N，Nakashima K，Rittling SR，etal.Osteopontin negatively regulates parathyroid hormone receptor signaling in osteoblasts[J].J Biol Chem,2008,283(28):19400-19409.

[34] 钟笑伟，夏稻子.老年退行性心脏瓣膜病相关因素分析[J].实用医技杂志，2007，14(5)：545-546.

[35] Rajamannan NM，Subramaniam M，Caira F，etal.Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway[J].Circulation,2005,112(9):1229-1234.

[36] Pohle K，Mäffert R，Ropers D，etal.Progression of aortic valve calcification:association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors[J].Circulation,2001,104(16)：1927-1932.

[37] Tintut Y，Morony S，Demer LL.Hyper lipidemia promotes osteoclastic potential of bone marrow cells ex vivo[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(2):e6-e10.

[38] Moura LM，Ramos SF，Zamorano JL，etal.Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to slow the progression of aortic stenosis[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(5):554-561.

[39] Jedrzejuk D，Milewicz A.Consequences of menopause in women with diabetes mellitus-a clinical problem[J].Gynecol Endocrinol,2005,21(5)：280-286.

[40] Aikawa E，Nahrendorf M，Figueiredo JL，etal.Osteogenesis associates with inflammation in early-stage atherosclerosis evaluated by molecular imaging in vivo[J].Circulation,2007,116(24):2841-2850.

[41] Aksoy Y，Yagmur C，Tekin GO，etal.Aortic valve calcification:association with bone mineral density and cardiovascular risk factors[J].Coron Artery Dis,2005,16(6):379-383.

[42] Hjortnaes J，Butcher J，Figueiredo JL，etal.Arterial and aortic valve calcification inversely correlates with osteoporotic bone remodelling:a role for inflammation[J].Eur Heart J,2010,31(16):1975-1984.

[43] Skolnick AH，Osranek M，Formica P，etal.Osteoporosis treatment and progression of aortic stenosis[J].Am J Cardiol,2009,104(1):122-124.