隔离患者对控制学校甲型H1N1流感暴发疫情效果的数学模拟*

陈田木刘如春谭爱春何 琼田丹平黄渊秀高 林董 晶李 黎邓 欣胡国清△

隔离患者对控制学校甲型H1N1流感暴发疫情效果的数学模拟*

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目的采用动力学模型模拟隔离措施在学校甲型H1N1流感暴发疫情处理中的效果。方法根据甲型H1N1流感疾病特征和学校人口学特点，建立易感者-潜伏期-显性/隐性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型，对长沙市某校甲型H1N1流感暴发疫情进行模拟，采用卡方检验评价模拟结果与实际疫情的拟合优度，并确定模型的关键参数。在SEIAR模型基础上引入隔离措施，构建易感者-潜伏期-显性/隐性感染者-移出者-隔离者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine，SEIARQ）模型。为方便基层公共卫生工作者，将对患者（显性感染者）的隔离等分为10个等级（10%、20%、…、90%、100%），以评估不同隔离比例的效果。结果无干预情况下，疫情基本再生数（λ0）为5.64，疫情持续31天，人群感染率高达99.51%。在对显性感染者采取隔离措施后，随着隔离比例的增加，人群感染率（含显性和隐性感染）和人群罹患率（仅含显性感染）逐渐下降。当隔离全部显性感染患者后，可减少63%的罹患率。在只隔离显性感染措施时，仅当隔离比例超过30%，疫情控制效果才相对显著。结论单纯隔离患者最多能降低63%的人群甲型H1N1流感罹患率。各地公共卫生机构应根据当地人力和物力情况，采取部分隔离（隔离比例≥30%）与其他措施相结合的方式阻断甲型H1N1疫情的发展。

甲型H1N1流感 暴发 隔离 动力学模型 基本再生数

学校是甲型H1N1疫情暴发的高危场所。据我国各地相关报告［1-3］，绝大部分的甲型H1N1暴发疫情均发生在学校。目前，全球应对甲型H1N1流感流行的举措主要包括药物措施和非药物措施两大类：药物措施包括预防性服药、治疗染病患者、对易感人群接种疫苗，非药物措施包括隔离、检疫、改善个人卫生行为、增加社交距离（如关闭学校）、旅游限制等［4］。对绝大多数发展中国家而言，由于受财政经费和研发能力的限制，疫苗接种和预防性服用抗流感病毒等措施在疫情暴发之前及疫情发展的早期往往不具可行性，而隔离患者则起着重要的作用［5-7］。尽管目前隔离患者在我国基层被作为重要的防控手段，但在实际工作中却存在较大的盲目性。一方面，可能由于人群隔离比例过低而起不到控制疫情的效果；另一方面，可能由于人群隔离比例过高，在现实工作中造成不必要的人力、物力浪费。

由于现实中无法制造甲型H1N1疫情的发生，就无法采用完全随机对照试验评价不同隔离比例的疫情控制效果。此时，国际上多采用数学模型模拟暴发疫情模拟，以定量评价干预措施的效果。尽管目前国际上已有研究采用动力学模型评估流感防控措施的效果［8-11］，但这些研究未将隔离患者措施细分，仅是粗略地将患者隔离比例分为有限几类，研究结果对于实际工作的指导意义不大。本研究参照当前国际针对甲型H1N1流感提出的易感者-潜伏期-显性/隐性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型［12］，对我国基层公共卫生机构常用的隔离措施细分，模拟不同隔离比例的效果，为我国的甲型H1N1流感疫情防控提供依据。

基本原理

1.无干预的SEIAR模型

SEIAR模型将人群分为5类［12］：易感者S、潜伏期者E、显性感染者I、隐性感染者A和移出者R。SEIAR该模型基于以下几个假设：

（1）由于学校内的学生均为青少年，在疾病暴发期间不会有新生入学和毕业等人口流动现象，因此不考虑人口出生、死亡、流动等种群动力学因素。在报道的学校甲型H1N1流感暴发疫情中极少出现死亡病例，故本模型不考虑因病所致的死亡。

（2）一个病人一旦与易感者接触就具有一定传染力，传染率系数为β；隐性感染者也具有传染性，与易感者接触时也能将疾病传播给易感者，但传染力仅为显性感染者的m倍，0＜m≤1，则t时刻，从易感者发展为潜伏期者的速度为βS（I＋mA）。

（3）设在流行过程中，隐性感染者病例为p，显性感染者比例则为1-p，则t时刻，从潜伏期者发展为显性感染者和隐性感染者的速度与潜伏期人群成正比，比例系数分别为ω和（1-p）ω，ω为潜伏期的倒数。

（4）参照Longini等［13］的做法，设显性感染者的病程和隐性感染者的感染期相等，则t时刻，从显性感染者和隐性感染者中移出速度分别与两者的数量成正比，比例系数均为γ，γ为病程的倒数。

由于染病、发病、恢复等原因，5类人群之间以一定速度进行动态移动（图1）。

图1 SEIAR模型流程图

模型用微分方程组表示为：

2.隔离患者的SEIARQ模型：

在SEIAR模型的基础上，本研究参照马知恩等［14］建立的带隔离措施的动力学模型，结合甲型H1N1流感疫情特点建立带隔离措施的SEIARQ模型。由于隐性感染者在一起暴发疫情中难以被发现，故隔离措施只针对显性感染者I，隔离比例为φ，隔离后的人群为Q（quarantine），则t时刻由I转变为Q的速度为φI，由I变为R的速度变为（1-φ）γI。由于部分I被隔离，隔离的患者由于不与易感者接触而不能传播疾病，而未被隔离的部分（1-φ）仍能将疾病传播给易感者，因此t时刻由染病者I引起的新病例速度为βS（1-φ）I。由于目前对甲型H1N1流感有效的药物为奥司他韦和扎那米韦，在我国该类药物价格比较昂贵、药物生产能力有限，通常用于重症病例的临床治疗上，在暴发疫情中很少使用，因此假设在隔离期间，患者的病情发展过程与未隔离者相同，则t时刻，从隔离者Q中移出速度为γQ。其余人群变化情况与无干预情况下相同。隔离患者的SEIAQR模型流程图如图2。

图2 隔离患者的SEIARQ模型流程图

隔离患者的SEIARQ模型微分方程为：

3.基本再生数

在传染病暴发的数学模拟中，通常采用基本再生数（basic reproduction number，λ0）判断疾病流行强度。它是指在易感人群中1个传染源在其传染期内预期直接传播的新病例数。当λ0＜1时，疾病不会流行，染病者数量将单调下降而趋向于零，疾病将逐渐消除；当λ0＞1时，疾病出现流行。可以根据其自身定义、同时参照CHEN等［15］和Arino等［12］的做法，模型（1）中基本再生数基本λ0公式表达如下：

4.现患病例和新发病例

根据动力学模型原理可知，模型中I随时间变化的曲线即为现患病例的时间分布曲线。而在我国现实疫情中所收集的信息往往仅为显性感染（新发病例）的时间分布曲线，不包括隐性感染病例。用本研究建立的两个模型的相关方程表达，新发病例的时间变化曲线可表示为：

其中C表示新发病例，dC/dt为新发病例随时间变化的速度，结合方程（1）或方程（2）对方程（4）求解，可以获得有、无隔离措施的新发病例时间分布图。

模型数学模拟

本文以2009年9月份长沙市某校甲型H1N1流感暴发疫情为实例，采用上述SEIAR模型和SEIARQ模型模拟不同隔离比例在甲型H1N1流感暴发疫情中的效果。

1.暴发疫情概况

2009年9月10日长沙市疾控部门接到报告，称某学校发生一起甲型H1N1流感暴发疫情，该校共有学生和教职员工1434人，9月1日该校出现首发病例，之后病例数不断增加，截至9月9日累计发病数达到32例，9月10日，疾控部门介入调查，并采取隔离治疗传染源、加强教室通风、环境消毒、健康宣教等综合性防控措施，之后疫情逐渐趋于平缓，9月13日起无新发病例报告。

收集的资料包括9月1日至9月20日所有该校甲型H1N1流感病例资料以及学校的基本信息。病例诊断标准按照《甲型H1N1流感诊疗方案（2009年第三版）》［16］。

2.有、无隔离患者情况下模型的参数估计与初始值设定

无干预情况下模型参数有5个：β、ω、γ、m、p。由甲型H1N1流感特点可知［13，17］，该病潜伏期为1～7天，平均2～4天，病程为3～6天，参照Longini等［13］的做法，本文采用潜伏期为1.9天、病程为4.1天、隐性感染比例为33%、隐性感染者的传染力为显性感染者的一半进行模拟，因此ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。β值需要通过模拟无干预时的疫情值获得。具体方法为：在以上4个参数设置基础上，采用“校准法”（calibration）设置不同的β值，运行“模型（1）”，获得一批不同β值情况下的暴发疫情数据，然后逐一与实际甲型H1N1流感暴发疫情无干预时期（疾控未介入前）的数据进行拟合优度检验，进而获得模拟数据与实际数据最接近的β值［13］。根据学校基本信息可知，该校共有学生和教职员工1434人，则N＝1434，S0＝1433，E0＝0，I0＝1，A0＝0，R0＝0。

采取隔离患者措施情况下模型有6个参数：β、ω、γ、m、p、φ。前5者取值与无干预情况下相同。φ需要根据实际情况人为设定。本研究取φ为0.1、0.2、…、1.0进行模拟。隔离措施是在疾控部门接到报告当日开始实施，因此隔离措施开始实施时各类人群数值为9月9日时的数值，Q0＝0。有无隔离措施模型的各类参数意义和取值详见表1。

表1 有无干预措施的流感数学模型各参数意义及其取值

3.数据处理与数学模拟

采用软件Matlab7.1的“Simulink”模块分别对有、无干预措施下的疫情传播情况进行模拟。

4.无干预情况下SEIAR模型模拟结果

根据无干预情况下参数估计和初始值设定，以长沙市某校9月1日疫情数据作为初始值，以9月1日至9日疫情数据进行拟合，由拟合结果可知，当β＝0.00115时，SEIAR模型模拟结果与实际结果最为接近，模拟新发病例数与实际新发病例数经拟合优度检验，差异无统计学意义（χ2＝8.77，P＝0.362），模型拟合效果较好（表2）。

表2 SEIAR模型拟合新发病例数与实际疫情比较

将拟合获得的β值代入方程（3）可以求得λ0＝5.64，因此该起暴发疫情的传播速度非常快。若不采取干预措施，疫情仅持续31天，累计感染者将达到1427，累计感染率达到99.51%，疫情将在9月19日达到染病者高峰，当日的染病者（现患病例）数将达到322例。累计发病数为956例，罹患率为66.67%，疫情将在9月16日达到发病高峰，当日的新发病例数将为109例。

5.不同隔离力度的效果

为方便实际工作，本研究将对甲型H1N1显性感染患者的隔离比例设为10个等级，从10%逐渐过渡至100%。SEIARQ模型模拟结果显示：（1）随着对显性感染者隔离比例的增加，人群感染率（含显性和隐性感染）和人群罹患率（仅含显性感染）逐渐下降；（2）仅靠隔离显性感染患者，并不能完全阻断疫情的传播。即使是隔离比例为100%，也只能减少63%的显性感染；（3）当只隔离显性感染措施时，仅当隔离比例超过30%，人群罹患率的减少才相对显著（表3）。

表3 甲型H1N1不同隔离比例效果数学模拟结果

讨 论

根据模型原理可知，不同的参数设置组合对模型模拟结果有一定的影响。由甲型H1N1流感特点可知［13，17］，ω、γ、m、p这4个参数存在一定的波动范围。M ilne等［18］通过比较研究发现，尽管大量学者在流感数学建模研究中参数设置上略有不同，但最后的研究结果非常接近。目前流感的以上4个参数都有了公认的取值。国际上，大量学者［13，19］采用潜伏期为1.9天、病程为4.1天、隐性感染比例为33%、隐性感染者的传染力为显性感染者的一半进行数学建模研究，即ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。本研究采用目前国际上认可度较高参数设定值进行模拟研究。

本研究发现，在无干预措施的情况下，甲型H1N1流感暴发疫情发展速度很快，基本再生数高达5.64，明显高于全人群的基本再生数1.1～1.8［20-21］，这种差异可能是由学校人群的接触强度远高于普通人群所致［22］。在无干预情况下，所有易感者在31天之内将会全部染病。其中，前10天疫情发展较慢，提示“早发现、早报告、早处理”在控制学校甲型H1N1流感暴发疫情中的重要性。

不同研究对于流感非药物干预的模拟结果存在差异。一项澳大利亚的个体随机仿真模型研究显示，在基本再生数为2.0的流感大流行中，隔离患者仅能够减少40%的罹患率［18］。Duerr等人的研究显示，隔离患者和增加社交距离措施仅能减少25%的罹患率，而综合使用隔离患者、药物治疗和增加社交距离等措施则能够减少40%的罹患率［23］。本次模拟结果显示，单纯隔离患者能够最多减少63%的罹患率。考虑到现实中对全部显性感染患者实施隔离措施难度极大，可考虑在隔离比例超过30%的情况下（具体隔离比例可根据当地部门人力和物力条件而定），辅以其他措施，如加强通风、环境消毒、健康宣教等措施。

本研究存在以下不足：首先，动力学模型是从群体角度模拟疾病传播，未考虑个体差异，在模拟结果的精确程度上难免与现实情况出现一些偏离。其次，本研究受资料限制，未能模拟加强通风、环境消毒、健康宣教等措施的效果。未来可考虑通过专项调查获取这些干预措施的参考信息，再通过数学模型模拟各项干预措施以及多项措施联合的效果。再次，由于9月份我国甲型H1N1流感疫苗还未开始投入大流行的防控中，因此本文未考虑疫苗接种的效果，未来可尝试模拟疫苗接种对甲型H1N1流感疫情的预防效果。

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（责任编辑：郭海强）

M athematical Simulation of the Effect of Isolation on Influenza A（H1N1）Outbreak at School

Chen Tianmu，Liu Ruchun，Tan Aichun，et al.（DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics，SchoolofPublicHealth，CentralSouthUniversity（410078）Changsha）

ObjectiveTo assess the effect of isolation on influenza A（H1N1）outbreak at school using a dynam ical model.MethodsBased on the history of influenza A（H1N1）and the demographic characteristics of school，we set up a susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed（SEIAR）model to simulate an influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city.Chi-square testwas used to evaluate the goodness between simulated and actual outbreaks.In the SEIAR simulation，key parameters were determ ined based on literature.On the basis of SEIAR，we introduced‘isolation’and constructed the susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine（SEIARQ）model.To facilitate local public health practitioners，we equally divided isolation into 10 categories from 10%to 100%.ResultsWhen there was no intervention，basic reproduction number（λ0）of the influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city reached 5.64；the outbreak would last31 days and 99.51%of students would be infected.When isolationswere implemented to infected persons，the population infection rate（including both symptomatic and asymptomatic infection）and the population attack rate（only including symptomatic infection）decreased gradually as the proportion of persons being isolated increased.The population attack rate would decrease by 63%when all symptomatic persons were isolated.On the condition that there wasmerely isolation beingmade，the preventative effect of isolation would bem inor unless over 30%of infected personswere isolated.ConclusionIsolation of patients can reduce up to 63%of the population attack rate of influenza A（H1N1）when there are no other interventions.Local public health agencies should be based on localhuman andmaterial resources to isolate partof infected persons（isolation ratio≥30%）along w ith taking othermeasures to prevent the development of the outbreak of influenza A（H1N1）.

Influenza A（H1N1）；Outbreak；Isolation；Dynam icalmodel；Basic reproduction numbe

本研究受湖南省卫生厅科研项目（B2012-138）；2009教育部新世纪人才计划项目（NCET-10-0782）；长沙市科技局科研项目（K1205028-31）资助

1.中南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系（410078）

2.长沙市疾病预防控制中心（410001）

△通信作者：胡国清，E-mail：huguoqing009＠gmail.com