应用PET与fMRI多模态评价老年性痴呆

陶 磊，张俊祥，陈自谦，倪 萍

0 引言

老年性痴呆（dementia）是一种神经系统退行性疾病，以进行性痴呆为主要特征，包括记忆、计算力、理解等认知功能受损，可伴有语言能力下降、情感及性格改变等。阿尔茨海默病性老年性痴呆（dementia of Alzheimer′s disease，AD）是最主要的老年性痴呆亚型[1]。目前，血氧水平依赖功能磁共振（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance Imaging，BOLD-fMRI）、正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）是目前相关研究领域应用最广泛、研究成果最显著的2种功能成像工具。现就其在老年性痴呆研究中的应用阐述如下。

1 PET-CT

1.1 PET-CT的特点

PET-CT是新兴的代谢检查方法，通过注射18FFDG等示踪剂，从血流灌注、局部代谢水平、功能、氧耗甚至神经受体等方面的改变定位、定量分析病灶。扫描时，18F-FDG等示踪剂的积累、代谢及含量反映了局部组织的代谢等情况，使无创研究人脑在生理和病理情况下的结构、功能及代谢的改变成为可能。但由于放射性核素半衰期短，不易制取，且费用昂贵，其在临床上大规模应用较为困难。

1.2 PET-CT的应用

AD的特征性病理表现包括淀粉样β蛋白（protein amyloid-beta，Aβ）的异常聚集、老年斑（senile plaque，SP）神经纤维缠结（neuro-fibrillar tangle，NFT）增多，这些病理变化早在发病前就已存在，而使用特异示踪剂使探测这些病变成为可能[2]。目前，应用于AD检查的示踪剂主要包括18F-FDG、11C-PiB、18F-FDDNP、11C-PK11195、11C-MP4A、11C-MP4P、18F-altanserin、11C-altanserin 及18F-MPPF。

1.2.1 FDG-PET的应用

18F-FDG主要用于测定葡萄糖脑代谢率（cerebral metabolic rates of glucose，CMRglc）。Sliverman 等[3]通过总结大量FDG-PET研究后指出，从数量与性质2个方面来看，AD病变广泛涉及大脑新皮层相关脑区，包括部分基底节区、丘脑、小脑、主要感觉运动相关皮层及视觉皮层，尤其是在内侧颞叶、内嗅皮层、海马区、颞顶叶、后扣带回皮层及楔前叶。伴随着病变的进展，病变脑区将扩展至前额叶，导致相关认知功能的损害，如记忆、计算、理解及视听觉等。通过长期随访研究后，Mielke等[4]提出，AD患者的葡萄糖脑代谢率的降低与AD病情的恶化呈正相关，3 a的平均降低率为16%～19%。根据这一特性，FDG-PET不仅可用于诊断AD，而且可用于提示病程进展及指导干预性治疗。

1.2.2 PiB-PET的应用

Klunk等[5]通过研究后指出，11C-PiB探测淀粉样β蛋白最具特异性。在AD患者的大脑皮层中有大量11C-PiB积聚，主要包括额颞顶叶相关脑区，而在脑桥与小脑则相对较少。Jack等[6]通过长期随访研究后指出，AD患者脑中的11C-PiB的含量没有明显变化，这提示在AD患者发病之前，淀粉样β蛋白的积聚已达峰值，然后维持平台期。Okello等[7]通过对轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者多年随访研究后指出，从MCI进展为AD阶段的患者脑中11C-PiB基线含量明显高于维持MCI状态的患者，提示存在PiB阳性的患者将更有可能发展为AD。

1.2.3 18F-FDDNP的应用

用于探测淀粉沉积的复合物示踪剂18F-FDDNP对神经纤维缠结及淀粉斑都有显示作用。Small等[8]通过研究指出，同11C-PiB类似，AD患者较正常对照组脑中的18F-FDDNP摄取量明显增高，不同的是内侧颞叶也显示出18F-FDDNP的摄取。最近的研究显示，18F-FDDNP的摄取量与脑脊液中的tau蛋白存在相关性[9]，而tau蛋白被认为与记忆认知功能受损有关。

1.2.4 11C-PK11195的应用

Aβ蛋白的异常沉积及神经退行性改变与局部胶质细胞的炎性反应相关。11C-PK11195是一种用于与边缘苯二氮卓类受体相匹配的特异性配体，在激活的小胶质细胞中有表达。Cagnin等[10]使用11CPK11195的PET用于定量测定体内的胶质细胞的激活状况及神经炎症反应，发现相对于正常对照组，AD患者的内嗅皮层、颞顶叶及扣带回皮层的11CPK11195含量明显增高，导致AD患者认知评分的降低[11]。

1.2.5 11C-MP4A、11C-MP4P、18F-altanserin 及18FMPPF的应用

AD病程中的神经退行性改变与某些神经传导系统的损害有关，包括大脑皮层中的胆碱能及血清素能的神经支配。胆碱能方面的神经退变与乙酰胆碱酯酶的活动减低有关，后者是大脑皮层中最重要的乙酰胆碱减低酶。有研究利用乙酰胆碱的类似物11C-MP4A、11C-MP4P作为PET检查的示踪剂，发现颞叶的AChE活动有所减低[12]。18F-altanserin作为5-羟色胺（5-HT）亚型 2A（5-HT2A）受体的示踪剂，已经应用于PET检查。研究发现，AD患者相对于正常对照组，存在约40%的受体密度降低，主要涉及杏仁核-海马复合体、前扣带回皮层、前额叶、颞叶、顶叶及感觉运动皮层[13]。另外，应用18F-MPPF为造影剂的PET检查已经在AD患者的海马区存在明显的5-HT1A受体密度降低，证实了在这一关键脑区神经元的丢失与受体密度降低存在相关性[14]。

2 BOLD-fMRI

2.1 BOLD-fMRI的特点

BOLD-fMRI成像是目前使用最广的脑功能研究方法之一，兼具高空间分辨力、无创性的特点。以BOLD效应为核心检测、定位脑功能，收集未激活区与激活区中氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白的比例差异所导致的信号差异，通过应用脑功能分析软件绘制大脑皮层功能图，直观地分析脑功能的变化。其中又以静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）为著，由于其不需要受检者执行特定的任务，可操作性强，便于临床应用[15]，因此，被越来越广泛地应用到阿尔茨海默病性老年性痴呆的研究当中。

2.2 分析方法

2.2.1 功能连接

功能连接（functional connectivity，FC）是指在解剖连接限定的范围内，空间上相互分离的神经细胞或神经细胞团在动态生理活动中的相互关系，可以较完整地揭示解剖、功能关系密切的神经环路，阐明不同脑区间是否存在连接关系以及连接关系的强弱，从整体上发现组成网络的脑区。但不能揭示脑局部自发活动引起的BOLD信号变化，即发现脑区之间有异常连接，却不能反映具体哪个脑区的自发活动有异常改变。

2.2.2 局域一致性

局域一致性（regional homogeneity，ReHo）[15]由臧玉峰教授首先提出，指不同任务状态下和静息状态下脑功能的变化，确定3个或以上体素肯德尔谐和系数（Kendall′s coefficient of concordance，KCC），把这一系数赋予选定的体素，依次重复而获得全脑各脑区的局域一致性，以推测相应脑区的功能，反映了局部BOLD信号的一致性。ReHo值增高说明局部脑区的神经元活动在时间上趋于同步，反之，则说明神经元活动的一致性降低，提示该脑区可能存在功能异常。此方法可以更客观地反映全脑的功能状态，从时间相似的角度分析数据，但不能具体地表示每个脑区的活动状态。

2.2.3 相关分析

相关分析是用相关系数来度量2个变量之间的线性关系，并判断其密切程度的统计方法。首先选择感兴趣区（region of interest，ROI），提取出 BOLD 信号的时间序列，再计算该区与全脑其他体素时间序列的相关性，根据相关系数得到功能连接图。因此，感兴趣区的选择是非常重要的，一般根据先验的解剖知识或激活图来选取。这种方法简便、敏感，易于判断。缺点是不同人感兴趣区的选择有差异，且感兴趣区内的成分复杂，影响研究结果。

2.2.4 低频振幅

低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）主要是从能量代谢角度反映低频频段（0.01～0.08 Hz）内各个体素自发同步化神经活动的强度。由功率谱计算出BOLD信号的振幅，从能量代谢角度得到BOLD信号相对基线变化的幅度。因此，此种方法能直接提示神经元的自发活动，进而更直接地反映大脑各区域代谢活动的强度，不会出现在任务研究中因任务设计以及受检者执行情况的差异性而导致实验结果的不可比性。

2.3 检查方法

2.3.1 弥散张量成像

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是近年来在DWI基础上发展而来的新型成像技术，是指水分子扩散的各向异性、不均匀性组织扩散的特征，其成像的解剖学和物理学基础使水分子在不均质组织（如脑组织有髓鞘皮质脊髓束）中的弥散具有各向异性特征。

部分各向异性（fractional anisotropy，FA）是描述脑皮质脊髓束各向异性特征的主要参数之一，与髓鞘的完整度、维致密度平行度相关，能够反映纤维是否完整[16]。白质纤维的走行不同，其FA值也各不相同。排列紧密且走行一致的白质纤维（如胼胝体膝部、压部）FA值最高，纤维交叉走行（如半卵圆中心）FA值最低。FA值的范围为0～1，0代表最大各向同性的扩散，1代表最大各向异性的扩散。FA是体现神经传导功能强弱的主要参数，其值越大，神经传导功能也越便于显示及临床影像描述。扩散张量的示踪或平均扩散图像需要联合应用相应的示踪ADC和FA图进行评价[17]。

研究表明，AD患者的颞叶白质，前、后扣带束以及胼胝体后部的FA值均较正常者明显降低，后扣带束FA值降低最为显著，其顶叶、枕叶皮层下区域的FA值亦降低[18]。DTI较常规MRI对显示AD早期纤维束的受损情况更敏感，其多项参数不仅可以在一定程度上反映AD的病理变化，而且可反映AD微观结构的变化，有助于在脑皮质发生明显萎缩之前对AD进行早期诊断。DTI的缺陷主要体现为成像的空间分辨力较低，在纤维束交叉部位（如半卵圆中心）的各向异性较低尤为显著。此外，弥散张量成像在EPI（梯度回波成像）序列中易产生伪影，这些问题有待进一步解决[19]。

2.3.2 磁共振波谱

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）由化学位移和自旋耦合裂分的波形及频率成分按其内在规律排列组合而成，其与被测物的体内原子核的自然丰度、浓度及固有敏感性有关。因人体内1H含量最大，且具有更高的核磁敏感性，临床多采用1H-MRS反映活体组织代谢的变化。

常用分析方法是通过计算峰下面积的比值来做定量分析。能量代谢标志物肌氨酸（creatine，Cr）在病理状态下的含量一般恒定且分布均匀，常被当作参照物来衡量其他代谢物的含量；因Cho峰和Cr峰的化学位移接近，相邻处有融合峰存在，所以测二者共同的峰下面积（Cho+Cr）可以消除主观区分单个波峰引起的误差。N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）是神经元密度和生存的标志。维生素B复合物（choline，Cho）是膜合成及降解的标志物，反映细胞膜的更新[19]。研究表明，AD患者脑灰质的NAA峰值持续降低，脑白质中未发现这种状况。通过对一些患者的回顾性研究发现，脑室旁增高的Cho/Cr比值对预测4 a内发展为老年性痴呆的高风险性具有相关性[20]。

2.3.3 磁敏感加权成像

磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）不仅利用了成像过程中的幅度信息，而且利用了相位信息。由磁共振T2WI的梯度回波序列经过进一步后处理得到，利用不同组织间磁敏感度的差异产生图像对比，能够得到相位值，该相位值可以更好地显示脑内铁的浓度。作为研究AD铁沉积的一个重要手段，SWI可清晰地显示出AD患者的脑内皮层结构，可用于疾病的早期阶段检测，使得早期诊断治疗成为可能。通过比较AD组和对照组来评估海马区、苍白球、壳核和尾状核以及额叶白质对照区上的铁含量，结果显示AD组壳核、尾状核和海马区存在异常低信号，而额叶白质区则没有明显改变，这说明前三者铁蛋白中的铁含量明显升高[21]。但这种现象在双侧半球并不一致，通过分别对AD组及对照组的双侧基底节、内嗅皮质、双侧海马头部及体部测量相位值，发现后者的相位值在杏仁核、尾状核头部、壳核双侧半球均存在统计学差异，表现为左侧相位值的偏移较右侧大。AD组双侧海马体部、内嗅皮质、额叶皮质、尾状核头部及壳核的相位值较正常组均有统计学差异，右侧海马相位值的降低最明显。右侧海马头部相位值的降低对于鉴别AD有较高的敏感度，且高场磁共振设备较低场对铁含量的测定更为敏感[22]。

3 结语

自1907年首次报道阿尔茨海默病以来，相关领域的研究成果层出不穷，尤其是神经功能影像学数据已经揭示了AD患者脑功能的种种异常，但相关研究数量较为有限，且大多局限于单一模态。目前，我国正逐渐步入老龄化社会，将会有更多老年人罹患此病，因此，尽可能地早期准确预测、诊断乃至有效干预迫在眉睫。通过采用同一人群的多模态数据分析，可以全方位多角度地剖析相关疾病所导致的结构、功能、代谢乃至基因层面的病变，从而加深研究人员对此病的理解，并为未来研究相应的治疗方法提供依据。

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