丙型肝炎病毒感染致2型糖尿病机制的研究进展

张 佩，王 绚(综述)，何继瑞(审校)

(1.兰州市兰大二院内分泌与糖尿病临床研究中心VIP内科，兰州 730000; 2.兰州大学基础医学院，兰州 730000)

第三次国民健康与营养研究调查显示，40岁以上感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的患者与未感染者相比，患2型糖尿病的风险高3倍[1]。各种类型的糖尿病患者中均存在HCV感染，尽管丙型肝炎与糖尿病的关联与年龄、性别、种族、体质量指数和有无糖尿病家族史无关，但这种关联在年龄较大(40岁以上)、体质量超标的患者中表现得更为明显[2]。一项全国范围的调查表明，35～49岁人群中HCV抗体血清学阳性率与2型糖尿病密切相关[3]。

1 HCV感染

HCV属于黄病毒属的RNA病毒，HCV感染人体后通过引起肝脏的炎性反应而导致各种急性肝炎或慢性肝病。HCV本身具有高度变异性，感染一段时间后病毒核酸便发生变异，引起慢性肝脏损害，甚至进一步进展为肝硬化或者肝癌。2型糖尿病则是由于机体外周组织对胰岛素活性不同程度的抵抗造成的。相对胰岛素分泌的不足或胰岛素活性的缺陷而言，胰岛素抵抗又是肝脏疾病中出现糖耐量异常的主要原因。

2 2型糖尿病

1985年最权威的数据表明，当时全球有3000万糖尿病患者；2009年的第20届世界糖尿病大会发布的数据显示，全球糖尿病患者人数已高达2.85亿。1958年美国糖尿病发病率为0.9%，2000年则上升至4.4%[4]。

2型糖尿病系多个基因及环境因素共同作用引起的以糖代谢紊乱为主要表现的一组代谢异常综合征。胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗是其发病的中心环节。一方面，胰岛β细胞合成分泌的胰岛素经血液循环到达体内各个组织器官的靶细胞，与相应的特异性受体结合，引发细胞内物质代谢效应，整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。另一方面，糖尿病患者更易于发生心脑血管并发症，如脑卒中、动脉粥样硬化、高血压等[5]，使患者的生活质量降低，寿命缩短，病死率增高,迫切需要关注疾病的预防、早期诊断和干预，尽量减少危险因素，有效地改善公共卫生状况。

3 HCV致2型糖尿病的可能机制

3.1胰岛素抵抗 有证据显示，慢性丙型病毒性肝炎患者中50%～80%存在胰岛素抵抗。慢性丙型病毒性肝炎患者出现胰岛素抵抗可能是病毒直接作用与免疫激活及患者本身存在代谢相关危险因素协同作用的结果[6]。胰岛素抵抗通过各种直接或间接的机制与其疾病的发生、发展密切相关。

HCV作为一种亲肝病毒，其主要靶器官是肝脏，肝脏参与机体内碳水化合物的代谢，长期的肝功能损害则能导致糖耐量异常，从而引起糖尿病。Ishizaka等[7]证明，HCV核心抗原阳性与胰岛素抵抗有关。Shintani等[8]在表达肝细胞HCV核心抗原的转基因小鼠模型上确立了HCV感染与糖尿病的相关性。此项研究提供了HCV感染在胰岛素抵抗中作用的直接证据，另外，还指出了肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在HCV相关性胰岛素抵抗机制中的作用。作者推测实验组小鼠出现胰岛素抵抗可能是由于肝脏对胰岛素的敏感性降低，实验组小鼠肝脏TNF-α水平显著高于对照组(P<0.001)，推测TNF-α是通过降低胰岛素受体载体的酪氨酸磷酸化在胰岛素抵抗的发病机制中发挥重要作用。这证实了TNF-α在胰岛素抵抗中的作用后，它们进一步利用抗TNF-α抗体降低TNF-α活性，使实验组小鼠血糖水平显著低于基线(P<0.05)，对照组小鼠血糖也有所下降，但与基线水平相比差异无统计学意义。基于上述研究，他们指出通过阻断TNF-α可改善胰岛素敏感性。

3.2胰岛素信号转导异常 最近的许多实验证实，HCV通过影响胰岛素的信号转导而造成胰岛素耐受。Aytug等[9]对HCV感染的肝细胞胰岛素受体载体1(insulin receptor supporter 1,IRS1)的酪氨酸磷酸化进行了干扰。IRS1是一种广泛分布在胰岛素敏感组织内的信号蛋白，胰岛素与受体的α亚单位结合后，诱发β亚单位的酪氨酸残基自身磷酶化，并可激活胰岛素受体底物多个酪氯酸残基磷酸化。实验发现感染了HCV者的IRS1的酪氨酸磷酸化水平降低，并且伴随着磷脂酰肌醇激酶活性的下降，与HCV阴性组存在显著差异。IRS1磷酸化异常可使胰岛素受体酪氨酸磷酸化减弱，从而使机体对胰岛素的敏感性下降。

有实验证实，HCV核心蛋白能使IRS1的表达减少，从而抑制胰岛素信号的转导。Pazienza等[10]在另一项研究中观察了体外胰岛素信号通路中HCV核心蛋白与基因型3a和1b的相互作用，并对人肝细胞中IRS1、IRS2的表达水平进行了评估。结果显示，表达3a和1b型HCV核心蛋白的人肝细胞中IRS1的表达水平与转染空载体的细胞相比明显下降。3a型核心蛋白促使IRS1下降的机制系下调过氧化物酶体激活物受体γ并上调抑制性细胞因子7，而1b型核心蛋白可活化哺乳动物雷帕霉素的作用靶点。他们使用氧化物酶体激活物受体γ激动剂(罗格列酮)及抑制性细胞因子7的短效干扰性RNAs确认了以上结果。最终推测3a型和1b型这两种HCV核心蛋白可通过不同机制干扰胰岛素信号途径。

Banerjee等[11]发现，HCV核心蛋白或其他病毒蛋白的存在可增强IRS1中Ser312磷酸化。他们观察到感染了1a型或2a型HCV的肝细胞中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B的Ser473磷酸化水平显著升高。基于以上发现，他们认为HCV核心蛋白通过Ser312增强IRS1磷酸化，部分程度上导致了胰岛素抵抗的发生。

Miyamoto等[12]就HCV诱导的胰岛素抵抗是否需要蛋白酶体28γ(proteasome 28γ，PA28γ)的参与进行了研究。他们指出，在人或小鼠细胞中剔除PA28γ基因可导致HCV核心蛋白促使的TNF-α的活性下调，HCV核心蛋白通过PA28γ依赖途径削弱胰岛素信号转导。

3.3肝细胞脂肪变性及肝内铁蛋白增加 HCV感染时存在肝细胞脂肪变性及肝内铁蛋白的水平的变化，肝脂肪变和肝内铁的增加可使机体对胰岛素的敏感性下降，出现胰岛素抵抗。另有学者认为，HCV感染后可导致肝脏脂肪变性，并通过增加活化的天然免疫所介导的轻度炎性反应介导了胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生[13]。研究者在转基因小鼠中发现HCV核心抗原能够引起小鼠与丙型病毒性肝炎患者相似的脂肪变性。在丙型病毒性肝炎患者体内也证明了HCV核心抗原与肝脂肪变性密切相关[14]。有报道指出，42%的HCV患者存在肝脏脂肪变性。HCV感染者并发肝脏脂肪变性有代谢性肝脏脂肪变性和HCV诱导的肝脏脂肪变性两种形式[15]。约80%的慢性丙型病毒性肝炎患者合并肝脏脂肪变，肝内脂肪沉积可以减弱胰岛素对肝糖原输出的抑制作用，导致胰岛素抵抗而引发糖尿病[16]。有研究者认为，HCV损伤肝细胞或并发脂肪变性导致肝细胞胰岛素摄取功能下降，因此循环中的高胰岛素水平是由于肝细胞清除能力下降所致[17]。也有学者指出，肝脂肪变性与HCV基因型、高体质量指数、胰岛素和瘦素增加、脂联素降低存在关联[18]。研究发现，合并脂肪肝的慢性HCV患者血清脂联素显著下降而TNF-α水平显著增加[19]，在一定程度上促进了胰岛素抵抗的出现。

Lecube等[20]在其研究中指出，感染HCV的患者中抗-HCV阳性的糖尿病患者存在高水平的铁蛋白浓聚物，而抗-HCV阳性的非糖尿病患者并无铁蛋白水平的异常，HCV通过介导铁蛋白使铁沉积物增加，进而导致胰岛素抵抗的发生。铁蛋白是一种急性期反应物，且慢性炎性疾病与铁蛋白水平升高密切相关[21]。最新数据证实了炎性反应在2型糖尿病发病中的重要作用[3]。不论是在胰岛素抵抗还是在糖尿病患者中均可发现大量炎性细胞因子，如TNF-α、白细胞介素6[22-23]。Imazeki等[24]发现，不论是无症状HCV携带者还是清除HCV后的患者，糖尿病的患病率基本相同，所以推测不是HCV感染本身而是感染后引起的炎性反应与糖尿病相关。

Wang等[3]的试验指出，抗HCV阳性者超声检查提示存在脂肪肝的患者2型糖尿病的患病率显著高于肝脏超声检查正常者高。他们推测在HCV感染早期，糖尿病的患病率并无显著增加，然而，当HCV感染后的脂肪肝及慢性肝病患者糖尿病的患病率会显著增加。同样有研究报道了HCV抗体阳性者超声检查的严重程度与2型糖尿病患病率之间的线性关系。针对上述数据，他们表示可以通过早期接受抗病毒治疗来减缓HCV感染向脂肪肝或晚期肝病的进展，从而预防糖尿病的发生。

3.4肝硬化等慢性肝损伤 Caronia等[26]发现，慢性HCV感染患者中糖尿病患病率较高且糖尿病与肝硬化之间存在密切联系，与肝硬化病情的严重程度呈正相关。肝硬化中糖尿病的高发生率是由发病早期严重的胰岛素抵抗和肝病相关因素使胰腺β细胞功能受损共同作用的结果。Douglas等[27]报道，慢性HCV患者出现胰岛素抵抗与HCV感染、感染后快速向纤维化及肝硬化进展密切相关，且胰岛素抵抗可升高谷丙转氨酶及谷草转氨酶等肝酶。Mason等[28]指出，HCV感染较肝硬化相比能更好地预测糖耐量异常，而两者合并存在大大地增加了患糖尿病的风险。有试验证明，丙型病毒性肝炎患者的胰岛素敏感性降低，胰岛素分泌明显增强，说明正常糖耐量丙型病毒性肝炎患者存在胰岛素和葡萄糖抵抗，糖耐量减低也与丙型病毒性肝炎所致肝病的严重程度有关[19]。

研究显示，35～49岁HCV阳性的男性患者较女性2型糖尿病的患病率高(11.8%～3.9%)，这可能与此年龄段男性患者吸烟率较高相关[29]，长期吸烟可使谷丙转氨酶水平增高，并导致慢性肝损伤、纤维化、肿瘤等，是已知的肝脏疾病进展的危险因素之一，其次年龄增大还可以导致生理性的胰岛素抵抗，所有这些因素都会增加糖尿病的患病率[30]。

3.5自身免疫致胰腺β细胞损伤 HCV还可在肝外(如胰腺组织)复制，感染胰岛细胞从而造成胰腺组织、胰岛细胞破坏，导致胰腺β细胞损伤、细胞功能降低[2]。HCV感染后易并发自身免疫性抗体，导致与病毒相关的自身免疫，造成交叉免疫反应，胰岛β细胞可能成为HCV的靶外细胞，从而导致胰岛细胞损坏、细胞功能降低，使其在高血糖时分泌胰岛素能力降低，最终导致糖尿病的发生。

4 结 语

许多研究表明，HCV与2型糖尿病发病密切相关。HCV感染通过干扰胰岛素的信号转导、导致肝脂肪变性及肝脏铁蛋白浓聚、胰岛β细胞损伤等，从而导致胰岛素抵抗的出现，有可能是糖尿病发展的一个独立危险因素。而长期的胰岛素抵抗，高血糖状态，又会加速肝脏纤维化进程，两者之间相互影响，因此胰岛素抵抗也可能作为慢性丙型病毒性肝炎患者发生2型糖尿病的早期预测因子，纠正胰岛素抵抗状态有利于丙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗，而早期的抗病毒治疗可改善胰岛素敏感性，延缓丙型病毒性肝炎患者进展为2型糖尿病。

[1] Mehta SH,Brancati FL,Sulkowski MS,etal.Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States[J].Hepatology,2001,33(6):1554.

[2] Simo R,Hernandez C,Genesca J,etal.High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients[J].Diabetes Care,1996,19(9):998-1000.

[3] Wang CS,Wang ST,Yao WJ,etal.Community-based study of hepatitis C virus infection and type 2 diabetes:an association affected by age and hepatitis severity status[J].Am J Epidemiol,2003,158(12):1154-1160.

[4] Mayor S.Diabetes affects nearly 6% of the world′s adults[J].British Medical Journal,2006,333(7580):1191.

[5] American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2011,34(1):S62-S69.

[6] 李静，陈红，张立婷，等.丙型肝炎病毒所致胰岛素抵抗相关分子的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2011,27(5)：545-547.

[7] Ishizaka N,Ishizaka Y,Takahashi E,etal.Association between hepatitis C virus seropositivity,carotid-artery plaque,and intima-media thickening[J].Lancet,2002,359(9301):133-135.

[8] Shintani Y,Fujie H,Miyoshi H,etal.Hepatitis C virus infection and diabetes:direct involvement of the virus in the development of insulin resistance[J].Gastroenterology,2004,126(3):840-848.

[9] Aytug S,Reich D,Sapiro LE,etal.Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV:a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes[J].Hepatology,2003,38(6):1384-1392.

[10] Pazienza V,Clement S,Pugnale P,etal.The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and 1b downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms[J].Hepatology,2007,45(4):1164-1171.

[11] Banerjee S,Saito K,Ait-Goughoulte M,etal.Hepatitis C virus core protein upregulates serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and impairs the downstream akt/protein kinase B signaling pathway for insulin resistance[J].J Virol,2008,82(6):2606-2612.

[12] Miyamoto H,Moriishi K,Moriya K,etal.Involvement of the PA28gamma-dependent pathway in insulin resistance induced by hepatitis C virus core protein[J].J Virol，2007,81(4)：1727-1735.

[13] Noto H,Raskin P.Hepatitis C infection and diabetes[J].Diabetes Complications,2006,20(2):113-120.

[14] Fujie H,Yotsuyanagi H,Moriya K,etal.Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis[J].J Virol,1999,59(2):141-145.

[15] Adinolfi LE,Gambardella M,Andreana A,etal.Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity[J].Hepatology,2001,33(8):1358-1364.

[16] Mehta SH,Brancati FL,Strathdee SA,etal.Hepatitia C virus infection and incident type 2 diabetes[J].Hepatology,2003,38(1):50-56.

[17] Kaser S,Fbger B,Waldenberger P,etal.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt augments hyperinsulinemia in patients with cirrhosis[J].J Hepatol,2000,33(6):902-906.

[18] Nicholas SB,Liu J,Kim J,etal.Critical role for osteopontin in diabetic nephropathy[J].Kidney Int,2010,77(7):588-600.

[19] Lorenzen J,Shah R,Biser A,etal.The role of osteopontin in the development of albuminuria[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(5):884-890.

[20] Lecube A,Hernandez C,Simo R,etal.Glucose abnormalities in non-alcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis C virus infection:the role of iron overload[J].Diabetes Metab Res Rev,2009,25(5):403-410.

[21] Mehta SH,Brancati FL,Sulkowski MS,etal.Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virusinfection in the United States[J].Ann Intern Med,2000,133(8):592-599.

[22] Wilson C.Hepatitis C infection and type 2 diabetes in American-Indian women[J].Diabetes Care,2004,27(9):2116-2119.

[23] Thuluvath PJ,John PR.Association between hepatitis C,diabetes mellitus,and race.a case-control study[J].Am J Gastroenterol,2003,98(2):438-441.

[24] Imazeki F,Yokosuka O,Fukai K,etal.Prevalence of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with chronic hepatitis C:comparison with hepatitis B virus-infected and hepatitis C virus-cleared patients[J].Liver Int,2008,28(3):355-362.

[25] 韦艳妮，梁能秀，苏齐鉴，等.丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病发病关系的研究[J].热带医学杂志，2013,13(1)：17-19.

[26] Caronia S,Taylor K,Pagliaro L,etal.Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection[J].Hepatology,1999,30(4):1059-1063.

[27] Douglas MW,George J.Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C[J].World J Gastroenterol,2009,15(35):4356-4364.

[28] Mason AL,Lau JY,Hoang N,etal.Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection[J].Hepatology,1999,29(2):328-333.

[29] Wang CS,Wang ST,Chang TT,etal.Smoking and alanine aminotransferase levels in hepatitis C virus infection:implications for prevention of hepatitis C virus progression[J].Arch Intern Med,2002,162(7):811-815.

[30] Pessione F,Ramond MJ,Njapoum C,etal.Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology,2001,34(1):121-125.