恶性肿瘤发病与Th17细胞关联性探讨

马 薇，王 冲(综述)，陈信义(审校)

(北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科，北京 100700)

根据分泌的细胞因子和功能，效应性CD4+T细胞可分为Th1和Th2两种，前者主要分泌干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)，后者主要分泌白细胞介素(interleukin，IL) 4[1]。自从Th17细胞发现后，细胞因子[如IL-17、IL-17F、IL-22、IL-26及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]与多种疾病的关系相继被人们所揭示，并为有的放矢的治疗提供了帮助[2]。现就Th17细胞与恶性肿瘤发病的相关性进行探讨。

1 Th17细胞的分化与调空

1.1分化 Th17细胞是一类独立的效应CD4+T细胞亚群。动物实验表明，在小鼠体内的转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-6是启动Th17细胞分化的必要条件[3]。在IL-6缺失的情况下，IL-21也可以替代IL-6与TGF-β诱导Th17细胞分化[4]。Th17细胞的存活、增殖与IL-23密切相关，其对于稳定与维持Th17细胞的特征有重要作用[5]。有研究证明，由TGF-β和IL-6诱导产生的Th17细胞可高表达IL-10因子，但并不引起组织的炎性反应，当加入IL-23时，能够降低IL-10的高表达，即可引起组织炎性反应[6]。维持Th17细胞生物学特征的因子，除IL-6和IL-23外，IL-1也参与Th17细胞的分化[7]。在人体内，Th17细胞分化除依赖IL-6和IL-1β外，还需要IL-23参与[8-9]。有研究发现，在TGF-β+IL-6或者TGF-β+IL-21的共同作用下，幼稚T细胞无法分化为Th17细胞，但CD45RA+CD4+T细胞在IL-1β+IL-23的联合诱导下，可分化为Th17细胞[10]。虽然TGF-β+IL-6联合不能诱导人类T细胞分泌IL-17，但却能够上调影响IL-17细胞的必要因子——维甲酸相关孤核受体γt(retinoic acid-related orphan receptor γt,RORγt)的表达[11]。从上述可以看出，无论在动物，还是人类，TGF-β在Th17细胞分化中起着关键作用[12]。

1.2调控 Th17细胞的主要调节因子为类固醇受体型核受体RORγt和RORα[13]。RORγt和RORα可选择性表达于TGF-β和IL-6联合诱导产生的Th17细胞，也就是说Th17细胞分化是RORγt和RORα共同作用的结果，缺失其中任何一个都可部分抑制Th17细胞因子的表达，当两者同时剔除或缺陷时，Th17细胞分化会被完全阻断。同时，IFN-γ、IL-4可通过介导Th1、Th2影响Th17细胞的调控[14-15]。在某些炎性疾病或肿瘤中，Th17细胞除分泌IL-17外，还伴有IFN-γ的高表达，而IFN-γ具有抗肿瘤效应[16]。IL-2可通过增强叉状头/翅膀状螺旋转录因子(forkhead box P3,Foxp3)的表达而抑制Th17细胞的产生[17]，也可诱导卵巢癌患者的Treg细胞向Th17细胞转化[18]。IL-25与Th2细胞通过介导免疫反应，抑制树突状细胞分泌IL-1和IL-23，阻止Th17细胞发育[19]。IL-27主要参与Th1细胞介导的免疫反应，并通过信号转导子与转录激活子来抑制RORγt的高表达，从而阻止Th17细胞分化。此外，干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)也是Th17分化所需要的重要的转录因子[20]，当IRF4缺失时，Th17细胞分化将会完全被抑制。基于上述研究可以看出，调控Th17细胞过程需要多种细胞因子与转录因子联合参与才能发挥效应。

2 Th17细胞与其他免疫细胞联合致病

研究表明，Th17细胞与T细胞、树突状细胞间以多种细胞因子为纽带，相互串联，共同发挥免疫效能；Th17细胞能够激活Th1细胞，并通过分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β来清除细胞内外的病原体，同时也可引起严重的自身免疫性疾病，导致非特异性炎症和组织结构破坏[21]。在体外培养CD4+T细胞时加入TGF-β1和IL-2能够诱导调节性T细胞生成，阻止Th17细胞导致的免疫反应，这种抑制效应一旦消失，与免疫有关的某些疾病就会发生、发展。树突状细胞是特异性抗原呈递细胞，在初始免疫反应中发挥着重要作用。同时，CD4+T细胞在抗原负载的树突状细胞调节下，可激活抗原特异性Th细胞，诱导其分化为Th1、Th2或Th17细胞[22-23]。所以，Th17细胞作为一种免疫效应细胞，并不是独立存在的，而是和其他免疫细胞有着不可分割的连带关系。这种连带关系在体内可以产生正性效应来调节机体的免疫功能，也可以产生负性效应导致多种严重的免疫型疾病和恶性肿瘤的发生。

3 肿瘤发病与Th17细胞相关性

自身抗体特异性Th17细胞在多种自身免疫病的发病过程中起重要作用。Th17细胞功能增强、过度分泌细胞因子除能够引起严重的自身免疫性疾病外，还与恶性肿瘤的发生与进展密切相关。Th17细胞在肿瘤疾病发生与进展的过程中担当以下角色。

3.1急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)的发生与体液免疫、细胞免疫以及某些细胞因子的高表达关系密切。临床研究发现，未经治疗的AML患者外周血Th17细胞的比例明显增加，当化疗达到完全缓解后，Th17细胞的比例下调[24]。但也有学者认为，Th17细胞虽然参与了AML的发病过程，但缓解后细胞比例的下调并不受化疗药物影响，这可能与其他免疫机制介入相关[25]。至今尚未有过多的循证医学证据证实这种差异性结论。

3.2骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是血液系统的恶性肿瘤，亦称白血病前期，其起源于造血干细胞的恶性变。现在认为其发生与机体的免疫微环境密切相关[26]。临床研究发现，MDS患者骨髓组织中Th17细胞的数量显著高于正常人，并随着MDS的进展或转化(即骨髓原始细胞增多)，Th17细胞的数量也逐渐增多，当MDS转化为急性白血病时，Th17的数量升至最高[27]。Bouchliou等[28]发现，晚期MDS患者骨髓组织中Th17细胞分泌大量的IL-17、IL-21和IL-22，Th17+Foxp3+双阳性细胞增多提示部分Treg细胞向Th17细胞转化，导致Th17细胞扩增。虽然MDS与Th17细胞的关系尚未明确，但Th17细胞的增殖和细胞因子的大量分泌，使机体免疫功能受抑制，导致肿瘤细胞逃逸。同时，Th17细胞的增殖还使骨髓组织新生血管增生，导致肿瘤细胞增殖，加快了MDS的进展速度。

3.3实体瘤 许多实体瘤的发病可由机体免疫功能失衡引起。同时，化疗可导致机体严重的免疫功能紊乱，引发第2肿瘤的比例明显增加。进展期胃癌患者外周血中，Th17细胞数量较正常人和早期胃癌患者显著增高，其增加比例与恶性肿瘤TNM分类法中胃癌分期呈正相关[29]。伴有Th17细胞增加的原发性肝癌患者总体生存率和无病生存率均明显降低[30]。IL-17可以刺激宫颈癌、卵巢癌新生血管形成，从而加速肿瘤生长与转移。IL-17可增加恶性肿瘤微血管密度[31]，加速肿瘤生长，这已被Numasaki等[32]在动物实验中予以证实。除此以外，IL-23、IL-17能够抑制人体免疫监视系统，使处于静止期的肿瘤细胞逃逸免疫监视，最终活化而呈无节制性生长并转移[33]。Sfanos等[34]研究表明，Th17细胞在前列腺癌浸润细胞中的表达水平与分级呈负相关。小细胞肺癌是一类具有高度转移倾向的恶性肿瘤，局限期、初发以及长期生存患者体内Th17细胞的水平较进展、复发患者明显增高[35]。

4 小 结

从上述研究可以看出，虽然恶性肿瘤的发生是由多种细胞因子与信号通路共同作用的结果，但是Th17细胞在这个过程中发挥了重要的作用，其表达水平的高低直接影响了肿瘤的恶化程度。

Th17细胞是CD4+T家族中的新成员，其在自身免疫病、感染性疾病以及移植排斥反应中发挥了重要作用。近年来，Th17细胞对肿瘤的影响也备受关注。虽然目前很多报道的结果存在相互矛盾的现象，Th17细胞对肿瘤的影响也没有明确定论，但是越来越多的证据揭示了Th17细胞在肿瘤领域的重要地位。因此，Th17细胞在肿瘤发病中担当得角色有待进一步深入研究。随着研究的深入，Th17细胞将为肿瘤的预防及治疗提供新的思路。

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