孕中期与染色体有关的超声结构异常及软标志的临床价值探讨

张燕妮(综述),李金春(审校)

(天津市妇女儿童保健中心功能检查科，天津 300070)

胎儿染色体异常是严重的先天性疾病，也是围产期出生缺陷及死亡的重要原因。随着超声分辨率和诊断水平的提高及唐氏综合征产前筛查研究的开展，通过超声检查首先发现染色体异常线索的胎儿越来越多。虽然产前超声不能直接观察到染色体的异常，但是可以检查出明显的结构畸形及超声软指标。从而提高染色体异常胎儿的检出率。下面着重讨论孕中期与胎儿染色体异常有关的超声软指标及结构异常及其在胎儿中风险评估的价值。

1 超声软标记

1.1胎位侧脑室增宽 胎儿侧脑室扩张是指侧脑室宽径为10～15 mm。该病发病率为0.15%～2.2%，本身无明显病理学意义，可为正常的生理变异，也可为染色体异常、宫内感染、颅内外结构异常、颅内出血、局部占位病变等多种疾病早期征象之一。夏丽华等[1]对112例胎儿侧脑室扩张的病例总结发现,其染色体异常发生率为3.5%(4/112)，1例21-三体综合征，1例染色体倒位，1例染色体易位，1例染色体部分缺失。Van den Hof等[2]报道，约1.4%的21-三体综合征胎儿在孕中期发现有侧脑室扩张，而仅有0.15%的核型正常胎儿侧脑室扩张，侧脑室扩张预示胎儿发生21-三体综合征的风险增加9倍。可见侧脑室扩张可能是胎儿染色体异常的一个颅内表现。

1.2脉络丛囊肿 脉络丛囊肿(choroid plexus cyst，CPC)是脉络丛内出现的充满脑脊液的假性囊肿，其发生率为1%～2%,妊娠26～28周以后，95%以上消失，大部分无病理意义。当胎儿合并其他异常声像时，胎儿患染色体异常的风险增加，其中最常见的是18-三体，其次是21-三体综合征。CPC是18-三体综合征儿在妊娠24周前最常见的超声表现，30%～50%的18-三体综合征胎儿有CPC，CPC估计能使18-三体综合征的背景风险增加9倍[3]。Cho等[4]在56例18-三体综合征病例中发现11%(6/56)有孤立性CPC。杨文娟等[5]在24例18-三体综合征中发现11例CPC，有12.5%(3/18)孤立性CPC。DiPietro等[6]指出，孤立性CPC的数目、大小、单侧或双侧、是否缩小或消失，胎儿染色体异常的危险度不会改变。发现CPC时应结合其他临床资料决定是否行侵入性操作。

1.3胎儿颈部皮肤皱褶增厚 胎儿颈部皮肤皱褶厚度(nuchal skinfold thickness,NF)常作为染色体异常胎儿的筛查指标。Tamsel等[7]报道，NF≥6 mm时，胎儿患21-三体综合征的危险性与正常胎儿相比增加17倍，21-三体综合征患儿中40%～65%可有NF增厚，而对照组约0.1%有NF增厚。刘瑞明等[8]报道,NF增厚组41例胎儿中9例有胎儿染色体异常(21.95%)，对照组1493例胎儿染色体异常占1.31%(4/306)。可见NF增厚与21-三体综合征关系密切。

1.4心内强回声 心内灶状强回声(echogenic intracardiac foci,EIF)是心脏乳头肌内的微小钙化点,病因尚不清楚,大多数的研究报道单纯性的心室强光点常无临床意义。Shanks等[9]研究发现，2.3%～5%染色体正常的胎儿超声检出EIF，而心室点状强回声并不能增加21-三体综合征的风险。但也有个案报告EIF与18，13-三体综合征相关，但几乎所有这些胎儿中期妊娠超声均可见其他异常。Nyberg等[10]认为，随着年龄增长超声检出EIF时诊断21-三体综合征的风险率增高，研究显示35岁时风险率为1∶138；40岁时为1∶38；44岁时达1∶12。孤立的EIF不增加染色体异常的风险，当EIF合有其他异常或高危因素时，应考虑染色体异常的风险。

1.5肠管强回声 肠管强回声是指肠管回声强度与邻近的骨回声相似，多为生理性表现。约30%有肠管强回声的胎儿随后诊断出囊性纤维化、感染、染色体异常等严重情况。肠管强回声如在20孕周前发生，7%与21-三体综合征有关，出现肠管强回声合并有其他结构异常时，其染色体异常的危险性增加5.5倍[11-12]。Simon-Bouy等[12]指出,约15%的三体综合征患儿中有肠管强回声，其中21-三体综合征患儿更常合并肠管强回声，他们在对682例大样本的肠管强回声患儿研究发现，3.5%患儿有明显的染色体异常，其中70%为唐氏综合征，30%为其他严重染色体异常。罗青等[13]在对4800例孕妇产前超声检查中检出胎儿肠管强回声62例，对62例胎儿肠管强回声的孕妇进行追踪，发现单纯性肠管强回声胎儿生后均没有出现染色体异常，而合并其他结构异常的病例中，有30%染色体异常。对于肠管强回声的胎儿仅凭回声增强本身单纯很难判断是否为病理性的，要跟踪观察，结合病史、实验室检查综合分析，如合并其他结构异常和软指标，应考虑染色体异常。

1.6肾盂扩张 肾盂扩张诊断标准：16～20周≥4 mm，21～30周≥5 mm，31～40周≥7 mm，若肾盂扩张≥15 mm可诊断肾盂积水。2.1%正常胎儿可发生肾盂扩张,17%～25%的21-三体综合征患儿有肾盂扩张的表现[14]。杨文娟等[5]报道，38例21-三体综合征中，伴有肾盂扩张5例(13.2%)，其中3例单独存在。但国内的多项研究表明，孤立的肾盂扩张没有发现染色体异常，在合并其他超声异常时候，染色体异常风险增加[15-16]。Borrelli等[14]通过对2900例孕妇在孕中期超声检查中发现，所有孤立肾盂扩张胎儿染色体核型分析均正常，当合并其他高危因素时，有3/5发现染色体异常。对于伴有其他异常的肾盂扩张需要考虑做染色体检查。

1.7单脐动脉 国外报道单脐动脉染色体异常发生率为10%～20%，最常见为18-三体综合征[17]。严小丽等[18]对19 872例孕妇行彩超检查发现，单脐动脉的发生率为0.9%(170/19872)，其中49例单脐动脉孕妇接受了染色体检查，发现18.4%染色体异常，在合并多种畸形的单脐动脉中，有60%染色体异常，均为18-三体综合征。Dagklis等[19]研究发现，孤立性的单脐动脉未见染色体异常病例，而单脐动脉合并一种结构畸形胎儿中染色体异常发生率为3.7%，合并多种结构畸形胎儿中染色体异常占50.7%。因此，对合并有其他结构畸形，尤其是多发畸形的单脐动脉病例，应建议行胎儿染色体检查。只有单脐动脉而不伴有其他结构异常，不作为产前胎儿染色体检查的指征，但应视为高危妊娠，并进行严密的产科评价和随访观察。

1.8长骨短小 长骨短小通常指股骨或肱骨小于2个标准差。染色体异常的胎儿长骨缩短程度在2～4个标准差。常见于21-三体综合征、三倍体以及Turner综合征。在21-三体综合征胎儿中，24%～45%的胎儿股骨短小，25%～54%肱骨短小。单纯肱骨短小在预测21-三体综合征患儿上更敏感，相对危险性增加5倍[20]。肱骨是继胎儿鼻骨和NF最重要的标志。测量肱骨、股骨长度应作为中期妊娠超声评估的常规部分。

2 染色体异常高度相关的胎儿结构畸形

2.1胎儿颈部水囊状淋巴管瘤 Vaknin等[21]研究发现，73%的胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(fetalnuchalcystichygroma NCH)伴随着异常染色体核型，其中最多的是Turner综合征，占33%，其余依次为21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征等。谢亦农等[22]对36例NCH进行了分析，结果36例NCH胎儿中，13例胎儿接受染色体检查，其中6例染色体核型正常，7例异常染色体核型中。可见 NCH 和胎儿染色体异常高度相关。

2.2胎儿十二指肠狭窄和闭锁 “双泡征”是超声诊断产前胎儿十二指肠闭锁和十二指肠狭窄的主要依据，50%的十二指肠狭窄和闭锁C合并染色体异常，其中以21-三体综合征最多见[23]。甄理等[24]产前超声检查共检出可疑十二指肠狭窄和闭锁胎儿21例,其中11例合并染色体异常及其他结构异常的胎儿有6例为21-三体综合征，剩下5例合并其他结构异常(1例合并食管闭锁及气管食管瘘，1例合并婴儿多囊肾，1例合并唇腭裂，1例合并足内翻，1例合并脐带畸胎瘤)。十二指肠狭窄和闭锁早期诊断对于决定终止妊娠有意义，由于胃部环、纵行肌肉收缩能力在25周之前仅达到晚孕的60%，早期胎儿宫内吞咽羊水量少，“双泡征”尚未完全形成，所以很少在胎儿20周之前作出产前超声诊断。

2.3胎儿心脏的畸形 先天性心脏畸形是染色体异常胎儿最常见的表现。Bellucco等[25]研究显示，先天性心脏畸形胎儿中合并染色体异常的发生率为15%～42%，常合并染色体异常的先天性心脏畸形有心内膜垫缺损、室间隔缺损及法洛四联征。黎新艳等[26]报道58例先天性心脏畸形的胎儿，其中染色体异常16例(27.6%)，为18-三体综合征、21-三体综合征、13-三体综合征，其心脏结构畸形类型为室间隔缺损、心内膜垫缺损、左心发育不良、永存动脉干、右室双出口、法洛四联征，单纯肺动脉瓣狭窄、大动脉转位及单心室均未见染色体异常。Song等[27]研究显示，334例先心病有94例(28.1%)有染色体的异常，其中21-三体综合征占43,6%，18-三体综合征占19.1%，13三体占9.6%，334例常染色体异常中以室间隔缺损，心内膜垫缺损等心脏畸形多见。而大动脉转位、单心室、肺静脉异位引流均未发现染色体异常。朱云晓等[28]报道左心室发育不良最常见的染色体异常为18-三体综合征、13-三体综合征和Turner综合征，39例胎儿左心发育不良综合征中，18例接受染色体检查，6例染色体正常，12例染色体异常，多项研究显示，心脏结构畸形合并心外异常表现发生染色体异常的概率显著高于单纯的心脏畸形[26,28]。

当产前超声筛查发现胎儿先天性心脏畸形时，除了应对其畸形类型做出进一步诊断外，还应仔细观察胎儿各系统有无畸形和超声软标志，并结合临床建议行染色体检查

3 胎儿结构畸形数目与染色体异常的关系

超声发现胎儿畸形的数目越多染色体异常的可能性越大。Nicolaides等[29]研究表明，超声检出的畸形数为2个或2个以上，发生染色体异常的风险率为29%，而当检出的畸形数为5个或5个以上，其风险率则上升至70%以上。需要注意的是，评估胎儿染色体异常风险进行时，需结合胎儿畸形类别与畸形数两因素，单发畸形与多发畸形的胎儿患染色体异常风险有较大的差异[30]。

Shimada等[31]的研究中认为，淋巴水囊瘤，心血管的异常是预测胎儿染色体异常的独立因素并可依此提供相关的遗传咨询。

4 小 结

孕中期超声检查发现的某些胎儿结构的畸形及软指标与染色体异常明显相关。不同种类及数量的结构畸形及软指标，染色体异常的发生率不同。当发现胎儿有染色体软标记时，应根据是否存在多个软标记，同时结合母亲其他高风险因素决定是否行染色体检查，存在多发畸形的胎儿应做染色体检查，对于水囊状淋巴管瘤、双泡征，胎儿心脏结构畸形结构畸形应该高度重视，排除染色体的畸形。这样可以选择性进行核型分析，有效地发现染色体异常的胎儿，有利于减少漏诊和盲目操作。

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