关于糖尿病心肌病Ca2+与K+电生理改变的研究进展

王 静(综述)，汤圣兴(审校)

(皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241000)

现今，全球糖尿病发病人数飞速增长，糖尿病已成为全世界最主要及致死率最高的内分泌疾病之一。而全球新确诊的糖尿病患者中，患有糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的新病例数的比例在逐年上升[1]。DCM指糖尿病患者中，在排除了由高血压、冠心病、心脏瓣膜病等其他可引起心脏疾病的因素，所导致的心室肌结构与功能异常的一种独立病变[2]。DCM早期以心肌舒张功能障碍为主，晚期则以心肌收缩功能障碍为主，最终引起各种心律失常、心力衰竭、心源性休克，甚至猝死。DCM患者在心电图上主要表现为QT间期延长及T波异常，原因是糖尿病患者的心肌细胞内离子通道的异常，主要涉及到Ca2+超载和ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive K+potassium，KATP)异常，使复极化的离子电流减小。该文对Ca2+和K+在DCM的电生理改变机制进行综述。

1 心电图特点

糖尿病伴有心血管病变及心力衰竭患者的心电图常有T波异常、QT间期延长等现象，束支阻滞、房室传导阻滞及心动过缓也较正常人更常见。Yuill等[3]通过对糖尿病大鼠房室结细胞的离体实验中得出结论，糖尿病会导致动作电位时程(action potential duration,APD)延长，超极化速度下降，钙电流及钾电流减小等。糖尿病可导致心脏的电生理异常,其原因主要由于Ca2+、K+等离子通道异常，导致APD延长，动作电位除极速度降低，QT间期延长，QT离散度增加，因此发生室性心律失常、甚至猝死的概率增加[4]。

2 电生理异常

2.1Ca2+通道异常 心肌的收缩功能与其兴奋性和细胞内Ca2+浓度相关,肌细胞内Ca2+浓度的快速变化调控肌细胞兴奋-收缩-舒张过程。Nobe等[5]通过对小鼠心脏的离体实验证实，Ca2+电流的改变极大地影响了心室肌细胞的APD。现已证明糖尿病患者在慢性发展过程中出现心功能不全与钙离子通道异常有密切联系,血糖升高会使心肌细胞内及线粒体内Ca2+浓度增加，导致心肌细胞收缩功能异常及细胞凋亡[6-7]。钙离子异常主要包括:

2.1.1肌质网钙泵异常 钙泵是心肌收缩的重要成分。肌质网钙泵在心肌内高表达不仅可以通过增强L型Ca2+通道电流，产生正向肌力作用，改善心肌的收缩功能，还可以在一定程度上促进Ca2+的摄取和释放[8]。在心肌长期缺血、缺氧、超氧化物过度累积的条件下，钙泵活性降低，肌质网无法摄取胞质里的Ca2+，收缩功能降低[9-10]。

2.1.2Na+-Ca2+交换、Na+-H+交换功能障碍 Na+-Ca2+交换及Na+-H+交换取决于膜内外Na+、Ca2+、H+浓度及膜电位。Na+-Ca2+交换的表达增高是心肌收缩功能降低时的代偿保护机制，起到抑制Ca2+超载的作用。当心肌收缩力降低时，趋化因子受体4通过核因子κB依赖型信号通路激活，从而上调了Na+-Ca2+交换的表达[11]。糖尿病时，脂肪酸的β氧化不能提供足够的ATP，使得Na+-Ca2+交换、Na+-H+交换减少，细胞内囤积过多的游离Ca2+、H+。

2.1.3Ca2+摄取和释放过程改变 鱼尼丁受体(ryanodine receptors，RyRs)和1,4,5-三磷酸肌醇是介导细胞内储存钙向外释放的两大通道蛋白，其中，RyRs在心肌细胞内高度表达[12]。RyRs的水平对心率的变化有着重要的作用。RyRs表达下降增加了心动过缓、各种心律失常，甚至猝死的概率[13]。糖尿病患者心肌细胞内RyRs的表达下降，这使得Ca2+通过RyRs释放减少，即糖尿病患者的心肌细胞内Ca2+的膜通透性较正常人有所下降，Ca2+电流减小[14]。越来越多的研究证实了RyRs在Ca2+转运过程中发挥了的重要作用，成为治疗DCM的一种全新的药物治疗靶点[15]。

以上机制使细胞内Ca2+超载，心肌的收缩功能与兴奋性下降，最终导致心功能不全，甚至心力衰竭[16]。若线粒体内的钙浓度升高，线粒体内活性氧产生增多，引起线粒体功能异常和细胞凋亡。Kain等[17]证实，阿折地平作为一种钙离子通道阻滞剂类药物，通过抑制钙超载、氧化应激和细胞凋亡等作用，可预防DCM导致的心功能不全。另外，普萘洛尔也可起到改善DCM的细胞内Ca2+量负荷过重及延缓心肌重构的作用[18]。

2.2KATP功能异常 1983年，Noma等[19]首先在心肌细胞内发现了KATP。KATP是存在于心肌上的一种重要的离子通道。心肌细胞在氰化物和缺氧环境下，钾离子外流增加；当细胞内ATP浓度增高时，钾离子外流减少[20]。KATP由内向整流钾通道(inward-rectifying K+channel，Kir)和磺酰脲类受体(sulfonylurea receptor,SUR)组成，前者形成离子通道,其类型包括Kir1.1、Kir6.1和Kir6.2；后者为ATP结合蛋白，决定KATP的功能，其亚基包括SUR1,SUR2A和SUR2B[21]。

KATP广泛存在于全身各组织[22-26]：①Kir6.2/SUR2A在心肌内高度表达,其编码基因分别为KCNJ11,ABCC9。KATP被认为是对于心肌细胞能量的储存及利用的重要部分。Chen等[24]通过实验表明血糖升高时，心肌细胞内Kir6.2/SUR2A基因的转录和表达有所下降；②Kir6.1/SUR1在线粒体内高度表达，现认为其作用是维持线粒体内K+平衡，对心肌起保护作用，减少细胞凋亡。长期糖尿病可降低线粒体内KATP的表达及功能；③Kir6.2/SUR1在胰腺高度表达，与心肌细胞内的KATP不同，胰腺内KATP在正常状态下开放，可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素；④Kir6.1/SUR2B在血管平滑肌内高度表达，可调节外周血管及冠状动脉血管张力。

当心肌细胞处于缺血、缺氧的环境下，其平台期显著缩短，原因可能是由于：①内向电流的减弱；②外向电流的增强；③两者的共同作用。心肌细胞产生这种改变很大程度上是由于KATP的激活。KATP具有保护心肌和舒张血管的功能。KATP是ATP/ADP敏感的钾离子通道，对于心肌细胞内能量代谢的波动非常敏感。在正常人中，KATP通常处于关闭状态，当心肌缺血时，体内ADP水平升高，ATP水平降低，KATP开放，钾离子外流增加，大量缩短延长的APD，抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+水平，利于ATP的储存，从而起到保护心肌的作用[21,24]。糖尿病患者，其心肌细胞内的KATP对ATP/ADP水平的敏感性下降，开放数量较正常人大大减少，钾离子外流减少，无法缩短APD，更易发生恶性心律失常。KATP功能缺失会损害心肌细胞对心肌缺血的耐受程度，导致心肌缺血与心肌重构，加重心力衰竭。另外，Fancher等[22]通过实验发现长期高血糖状态可以使Kir6.1/SUR1的表达和功能降低，线粒体内KATP功能缺陷，致细胞凋亡，这也可能是糖尿病患者导致DCM和其心脏失去保护功能的原因之一。

3 结 语

心血管病变是引起糖尿病患者发病率和病死率升高的最主要因素。DCM的特点引起左心室功能紊乱(包括舒张功能和收缩功能)，但独立于冠心病、动脉粥样硬化等因素，是糖尿病患者最终引起心力衰竭的最主要的因素。DCM的发生、发展是一个复杂的过程，深入研究DCM中Ca2+与K+电生理改变的发病机制，可对DCM的早期干预及研究新的治疗方法提供理论依据。

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