雌激素及其受体与骨性关节炎相关性研究进展

卞子辰(综述)，瞿玉兴(审校)

(南京中医药大学第一临床医学院，南京 210023)

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)又称退行性关节炎，是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，关节疼痛及活动受限是其主要临床表现。OA是中老年人最常见的多发疾病之一。引起OA发病的原因很多，其中最主要的因素为性别、年龄。据国内流行病学调查发现，在中国，60岁以上人群的OA患病率高达50%[1]。在美国，1995年就有约2100万OA患者，据2008年的调查，美国在13年内增加了600万例新患者，达到了2700多万[2]。随着社会老龄化人口的增加，OA的发病率正在逐年上升，已经成为威胁人类健康的又一大疾病。有人推测，在未来10年内，OA很可能将成为全球第4大导致残疾的疾病[3]。

OA的病因至今尚未被阐明，Deirmengian等[4]提出，OA的形成机制可能是关节间长期的物理磨损导致软骨的损伤与缺失，并在磨损处形成局部炎性反应，而此炎性反应进一步加剧了关节面软骨的损伤与坏死，两者相互作用，形成恶性循坏，大面积破坏了关节软骨，并因力学改变而造成局部的骨质增生、畸形，最终造成关节的僵硬和活动功能的丧失。不过，该病的具体发病机制现在仍然在探索中。据流行病学研究发现，50岁后的女性患OA的概率远远高于男性，而且女性在绝经后OA的患病率及发病严重程度也显著上升，提示雌激素水平与OA的发病有一定的内在联系。近年来随着科学技术的进步，人们对雌激素、雌激素受体(estrogen receptor，ER)与 OA 的关系从分子生物学上进行了探讨，并且有了一定的认识。

1 ER在关节软骨及软骨下骨的表达

ER属于核受体，有ERα和ERβ两种亚型。Ushiyama等[5]通过反转录聚合酶链反应分析了15例患者关节置换术后的软骨标本，首次证明了ERα和ERβ在髋关节软骨中表达分布，但是并未明确ERα和ERβ在软骨中的分布位置与分布水平。随后，Nilsson等[6]通过应用免疫荧光技术对青春期骨骺软骨进行分析发现，骨骺软骨中只有肥大软骨细胞层中有ERα和ERβ的分布，而在增生层和其他软骨层中只有ERα的表达。Oshima等[7]通过建立去势大鼠模型，运用荧光免疫染色法对不同周龄、不同性别的普通大鼠和去势大鼠的髋关节软骨切片染色观察，以研究ER在关节软骨中的分布情况，结果表明,在普通雄性大鼠中，ER的表达与大鼠的年龄无相关性，而在普通雌性大鼠组中，年老的雌性大鼠关节软骨中ERα水平较年幼大鼠显著下降；在去势大鼠组中，年老的雌、雄大鼠均表现出ERα和ERβ分布水平的下降，证明了雌激素水平与ER的分布水平有着直接的关系。Dai 等[8]也通过葡聚糖-炭末法在电镜下定量分析去势豚鼠与普通豚鼠膝关节ER 表达水平，结果发现去势豚鼠关节软骨内ER分布水平显著下降。ElBaradie等[9]研究发现，ER的种类和数量的不同会影响到其与激素或激素代谢物的亲和力，从而在关节软骨中表现出不同的作用。不过，该作者并未具体指出ERα和ERβ的具体作用有何不同。因此，对于ERα和ERβ是否具有不同功能，其具体作用是什么等还需要进一步的深入研究。Dietrich等[10]研究发现，除了关节软骨，ER同样存在于关节滑膜组织中，由于关节腔内无血管分布，关节软骨的营养均来自于关节液，而关节炎由关节滑膜组织生成，因此雌激素可能通过调节滑膜细胞合成、分泌某些细胞因子引起关节液的改变，间接影响OA的发生、进展，为ER与OA可能发生的联系提供了一个新的研究方向。

2 ER与OA相关性

目前有关ER与OA相关性的实验研究只有少量的动物实验报道，临床试验仍缺乏。ER与OA相关性的动物实验主要分为两大类：①通过剔除与实验动物相关的ERα或ERβ基因以研究ER是否与OA有关；②运用选择性ER调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)干预OA模型来研究 ER 的生理作用。

Windahl等[11]在2001年就已经应用基因剔除技术分别剔除ERβ和ERα基因来研究ER对骨骼的生理作用，结果：剔除了ERβ基因后的小鼠，其长骨中的ERα表达增加，松质骨丢失减少、骨密度增加，表明ERα有着促进骨生长的作用，进一步推测出ERβ具有抑制ERα表达的能力，对骨生长起抑制作用。而Sniekers等[12]通过对比研究剔除ER基因的雌性小鼠与同窝普通雌性小鼠的膝关节，发现在 6 月龄单独剔除ERβ或ERα基因小鼠的膝关节与同窝普通雌性小鼠相比，其软骨损伤无明显区别。

SERM是否对OA关节软骨具有效应也需要研究。有学者对OA模型大鼠注射SERM，发现SERM对OA的恶化具有抑制作用[13]。Christgau等[14]设计了同样的大鼠实验，分组和干预措施完全一样，最终观察大鼠软骨切片，发现注射雌激素替代剂组软骨损伤显著小于未注射雌激素替代剂的大鼠。这些研究为 SERM 应用于临床预防绝经后 OA 提供了理论支持。

3 雌激素水平与OA发病关系

由于关节软骨无血管分布，其所有营养均来自于关节液，所以全身血液中的雌激素水平改变是否会引起关节液中雌激素水平的改变，是研究雌激素与OA联系的重要纽带。Richette 等[15]测定了21例绝经前后OA女性患者血液以及关节液中的雌激素水平，结果显示关节液中的雌激素水平与全身血液中的雌激素水平呈正相关。

与男性相比，女性一生中经历过数个起伏较大的雌激素水平波动，尤其是在初潮期、孕产期以及围绝经期时波动尤为明显。在青春期，雌激素作用于生长期软骨，从而影响骨骼的生长与骨骺的闭合时间，但对关节软骨影响的研究较少。Kalichman等[16]通过调查研究发现，月经初潮年龄越大，妇女手部的OA发病率越低。Cutolo等[17]也曾报道过青春期较高水平的雌激素对关节炎有明显的保护作用。目前关于孕产期雌激素水平对OA发病的研究也不多，而关于围绝经期雌激素水平与OA发病的研究比较丰富，van der Meij等[18]研究发现，绝经后女性OA发病率增高，并明显高于同年龄段男性，说明雌激素的水平与OA的发生存在密切联系。Jacobsen等[19]选取3913例OA患者行骨密度及髋关节间隙的测定，发现男性患者两者终身变化不大，而女性患者在绝经后骨密度下降，并且关节间隙明显变小。Roh等[20]也发现绝经后妇女雌激素水平下降会导致骨量下降以及骨生物力学的改变，并且提出这些改变可能与OA的发生相关。

雌激素替代治疗广泛用于治疗绝经相关性疾病，用于治疗OA也已经有数年[21]，但是该治疗对OA是否有效仍存在争议。Olson等[22]通过对比研究去势猕猴模型发现，雌激素替代治疗可通过抑制软骨下骨的骨转换来抑制软骨下骨的骨形成，进而减轻去势猕猴的OA病变程度。但是仍有不少学者提出，单纯的雌激素替代治疗对关节软骨退化、变性并不能起到阻止作用[23]。Tinti等[24]的研究发现，雌激素水平的改变会影响一系列细胞因子的表达水平，如结缔组织生长因子β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的表达，并指出这些因子的改变可能与OA相关，这为研究雌激素水平与OA发病的关系提供了新的思路。

4 小结与展望

ER在关节软骨、软骨下骨以及关节滑膜组织中均有表达，雌激素水平变化可影响关节软骨ER的表达与功能。临床对于OA的试验性研究仍然很少，尤其是在国内，对于ER的分布与作用、雌激素水平的改变与OA的联系仍未有明确的研究，对雌激素替代治疗是否对OA有疗效也未有明确的论断。以后可以加强这些方面的研究，以期能对OA患者进行早期治疗，降低OA发病率。

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