β3肾上腺素受体对老年性心力衰竭的影响

崔 然，陈枚洁，谢冰冰，安慧玲，缪国斌，徐 援，王 广，李晓红，孙继红(综述)，陈 哲※(审校)

(1.首都医科大学2009级临床医学基地本科专业,北京 100069； 2.首都医科大学内科学系，北京 100069； 3.首都医科大学附属北京朝阳医院西院心内科，北京 100043； 4.首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科，北京 100020； 5.首都医科大学附属北京朝阳医院教育处，北京 100020)

β3肾上腺素受体(β3-adrenoceptor，β3AR)在心力衰竭(心衰)的发生、发展中起到重要作用，其数目表达及对心肌的作用均不同于β1AR、β2AR，在心衰时表现为表达上调和负性肌力作用，其在心衰的不同阶段有不同的意义。在老年性心衰患者中，心肌β3AR的表达相对于青年患者又有自己的特点，同时老年患者多合并其他疾病，使得β3AR在老年性心衰的预防及治疗中有重要的研究价值。目前研究多集中在心衰时β3AR的表达变化和转导通路，而针对老年患者心肌β3AR表达变化及作用的研究较少，考虑到老年人在心衰患者总数中占有极大比例，有针对性地研究老年性心衰与β3AR的关系将会受到更多关注。

1 β3AR的特性

β3AR是继β1AR、β2AR后发现的又一个β肾上腺素受体，广泛分布于脂肪组织、心脏、血管、消化系统、泌尿生殖系统、脑组织等。

1.1β3AR的分子结构 编码人β3AR的基因位于第8号染色体上，β3AR是由408个氨基酸残基组成的多肽链，分子质量约为42 281，与β1、β2AR同属G蛋白偶联家族，含有七个由22～28个氨基酸残基构成的疏水跨膜(transmembrane，TM)域、三个胞内环和三个胞外环，以及胞外的N端和胞内C端。其中，跨膜区TM3、TM4、TM5、TM6与配体结合有关，TM2和TM7参与Gs蛋白(兴奋性鸟苷酸结合)的激活[1]。

1.2β3AR的分子特点 β3AR相比于β1AR、β2AR的分子结构不同之处为：①β3AR由408个氨基酸残基组成，较β1AR、β2AR氨基酸残基少，导致β3AR胞内第三环和C端缺乏蛋白激酶A和β肾上腺素受体激酶磷酸化位点[2-3]，使得β3AR可抵制激动剂短期刺激作用导致的脱敏或抵制激动剂长期刺激导致的下调[3]；②β3AR与内源儿茶酚胺的亲和性较低，只有在较高浓度的儿茶酚胺作用下才会被激活[2]，因而当长期过度激活交感神经时，β1AR、β2AR介导的反应减弱，β3AR介导的反应可能相对持续。

2 β3AR对心脏的影响

2.1β3AR对心室肌的作用 β3AR对心肌功能的调节及对儿茶酚胺的功能反应与β1AR、β2AR不同，心室β3AR兴奋可通过一氧化氮环鸟苷酸(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)途径介导负性变力反应[4-5]。

这种负性变力效应的信号通路为β3AR与其激动剂结合后发生变构，与Gi蛋白(抑制性鸟苷酸结合蛋白)偶联，激活在心室组织上广泛表达的内皮型一氧化氮合酶，使NO产生增加，NO又通过激活可溶性鸟苷酸环化酶使得cGMP增加，cGMP通过蛋白激酶G调节L型钙离子通道或是肌原蛋白降低胞内Ca2+的摄取和敏感性，介导负性肌力[5-6]。在人类心室肌中，选择性β3AR激动剂BRL37344可以引起NO释放，但其负性肌力作用可以被抑制剂所解除[6]。

2.2β3AR对心房肌的作用 β3AR激动剂作用于人心房组织或细胞产生正性变力效应，其机制尚不明确。有研究认为，β3AR激动剂通过NO-cGMP途径激活心房肌细胞L型钙离子通道，增强心房肌的收缩力[7]。但另有研究者认为，利用β3AR激动剂作产生正性变力效应是通过作用于β1AR、β2AR实现的，选择性β3AR激动剂BRL37344和SR58611通过激动β3AR引起的钙离子内流增加需要在24 ℃的环境下发生人体的生理温度37 ℃，且不引起心房肌收缩性的改变，这种正性变力作用不能被β3AR拮抗剂L-748337抑制，故认为β3AR激动剂对心房并没有直接的正性肌力作用[8]。因此，关于心房组织中β3AR的作用尚需进一步深入研究证实。

3 老年性心衰与β3AR的关系

3.1年龄对β3AR的影响 在老年心肌中，β1AR和β2AR下调，β3AR的变化却与两者相反。而对大鼠增龄过程中β3AR变化的研究发现，β3AR的表达与年龄及左心室功能高度相关，在正常大鼠中，随年龄的增长，β3AR在左心室肌的表达呈升高趋势,而且在心衰大鼠中，老年心衰大鼠β3AR高于青年心衰大鼠，说明β3AR可能随年龄的增长而升高[9]。慢性心衰时，心肌β1AR的密度下调,β2AR密度下调不明显,β3AR含量明显增加，同时在β3AR介导的转导通路的各个环节也都发生改变[10]。Gan等[11]在心衰的大鼠中证实，心肌的内皮型一氧化氮合酶的mRNA和蛋白表达水平以及心肌cGMP含量较正常组有显著升高。同时也有实验显示，在心衰大鼠中，随大鼠年龄的增长，β3AR的表达增加，即老年心衰组>青年心衰组>老年假手术组>青年假手术组[9]，同时其相关基因内皮型一氧化氮合酶表达明显增加[12]。

3.2β3AR对老年性心衰的影响 根据目前的研究发现，主要介导负性变力作用的β3AR在不同时期可能对心衰的发展起到不同作用[13]。在心衰早期，β3AR介导的负性变力作用可以看作是一种心肌自我保护机制，减少心肌耗能耗氧，可以抵消部分β1AR产生的心肌过度收缩引起的不良反应。β3AR通过抑制L钙离子通道减少钙超载，所产生的NO可以改善左心室的舒张功能，增加心肌舒张储备，代偿收缩功能障碍，以减少心肌的损伤[14]。而β3AR介导的扩血管作用一方面可降低外周阻力，从而减轻心脏后负荷；另一方面舒张微循环，改善心肌缺血。已有研究证实，在由压力负荷过重所致心衰的小鼠心血管系统中β3AR起到保护作用，且主要通过活化神经元型一氧化氮合酶发挥作用[15]。在心衰晚期，心衰时高浓度的内源性儿茶酚胺激活的β3AR会进一步抑制左心室的收缩和舒张功能，在心衰晚期β3AR介导的负性变力作用成为促进心功能恶化的不利因素[16]。这时应用β3AR阻滞剂可能更有利[17]。有实验发现，β3AR阻滞剂通过抑制其负性肌力作用及心脏重构等途径改善心衰大鼠的心功能[11]。另有文献报道，在β3AR、β3AR、β3AR都缺乏的大鼠中，心脏的质量、心肌细胞的数量显著减少，心率、射血分数显著降低[18]。

大鼠慢性心衰与心房组织中β3AR mRNA的表达增高相关，且左心房β3AR mRNA增高比右心房更加显著，同时β3AR mRNA表达水平与急性心肌梗死密切相关，选择性β3AR激动剂BRL-37344可增强这一关联[19]。

在老年人中，因随年龄增长心功能退化，且老年性心衰患者中超过2/3合并≥2种非心脏疾病，超过25%伴有≥6种疾病[20]，因而β3AR的对心肌的影响可能较青年人更为显著，可能在心衰早期应用β3AR阻滞剂可改善心脏的生物学特性和心功能[9]。

4 结 语

β3AR对生理状态下的心肌主要表现为介导心肌负性变力效应，在心衰的病理状态下，β3AR表达上调，但介导的功能相同，然而却产生双重的病理生理意义，在不同时期对心衰的发展起到不同作用，提示应在不同时期应用合适的受体激动剂或拮抗剂。然而对于老年性心衰而言，有关β3AR的研究相对较少，但部分研究表明年龄与β3AR的表达呈正相关，且老年性心衰患者心肌的β3AR表达多于青年患者的可能性大，提示老年性心衰治疗的新方向。

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