蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子在信号转导中的作用及与肿瘤关系的研究进展

郭 庆，程 凯综述，石群立审校

0 引 言

信号分子可逆性的磷酸化修饰在细胞信号转导过程中起到关键性作用，蛋白激酶/蛋白磷酸酶作为细胞内信号直接或间接的的靶酶，通过其磷酸化的程度调控其他蛋白或酶类的活性。正常情况下，蛋白激酶和蛋白磷酸酶保持着动态的平衡，维持细胞内信号的正常转导。如果这种平衡被打破，蛋白激酶活性异常增高，则可导致肿瘤的发生［1］。鉴于蛋白激酶/磷酸酶平衡的重要性，有关蛋白磷酸酶功能方面的研究也取得了很多突破性的进展［2］。

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是一类结构复杂的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，PP2A活性的抑制被认为是细胞恶性转化和异常增殖的先决条件［3］。蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)是2007年发现的与PP2A相互作用的内源性抑制剂，抑制PP2A介导的c-Myc的N端62位点的磷酸化，稳定c-Myc蛋白的过表达，从而维持肿瘤的恶性表型。

1 CIP2A的发现与结构

CIP2A又称为KIAA1524或P90肿瘤相关蛋白。2000年Nagase等［4］从小片段人胎脑cDNA文库中克隆出KIAA1524基因，又名P90，将其定位于染色体 3q13.13。2007 年 Junttila等［5］首次发现一个相对分子质量约为90 000的蛋白，能和PP2A相互作用，质谱鉴定该蛋白即为上述的P90蛋白。目前，将KIAA1524/P90/CIP2A统一称为CIP2A。

CIP2A基因定位于染色体3q13.13，DNA长度约为38.8 kb，mRNA 长为 4284 bp，含有 21 个外显子，有一个编码905个氨基酸的开放读码框，蛋白质相对分子质量为102000，定位于细胞质。核苷酸序列分析显示，该基因5'端非转录区富含G、C残基，其转录起始区含有一个终止密码子TAA，3'端非编码区包含有2个AATAAA多聚腺苷酸信号和6个拷贝数的 ATTTA 序列［6］。

2 CIP2A在信号转导中的作用及高表达机制

2.1 CIP2A是与PP2A和c-Myc相互作用的内源性蛋白 PP2A作为一种天然的肿瘤抑制因子近年来被人们关注。全酶由异三聚体构成，包括结构亚基PR65/A、调节亚基 B和催化亚基 PP2Ac/C［7］。其在机体内能拮抗大多数蛋白激酶的活性，有望成为肿瘤治疗的新靶点［8-9］。原癌基因c-Myc是一种位于细胞核内的转录因子，c-Myc蛋白过表达可以促进正常细胞的恶性转化，最终导致肿瘤的形成。c-Myc有2个负责其稳定性和降解周期的磷酸化位点:Ser 62(S62)和Thr(T58)，通过在这2个保守残基上发生的一系列磷酸化事件来完成效应通路的调节［10］。S62位点磷酸化和T58位点去磷酸化的状态对于维持c-Myc蛋白的稳定性起到关键性作用，而S62位点去磷酸化的c-Myc泛素化后易被蛋白酶体降解。

2007年Junttila等［5］利用免疫共沉淀结合高通量质谱肽序检测的方法发现CIP2A与PP2A复合体的结构亚基PR65相互作用，并共同定位于细胞质，少部分位于细胞核，提示了CIP2A蛋白是一个与PP2A相互作用的内源性蛋白。并且进一步研究发现CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸的缺失，将会导致其与PR65结合的能力丧失，表明CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸在和PP2A相互作用的过程中很重要。同时，在恶性肿瘤中CIP2A可以负性调节 PP2A 的活性［5］。另一方面，Arnold和Sears［11］研究表明，与野生型的 c-Myc相比，S62 位点突变的c-Myc与CIP2A结合明显减少，而与PP2A的结合没有变化，说明S62位点对于维持CIP2A和c-Myc之间的结合至关重要。目前关于c-Myc和CIP2A启动子之间相互结合的区域并不十分清楚，全基因组表达谱分析显示［5］，CIP2A启动子区域存在与 c-Myc结合位点的基因有 12个(12/76)。Khanna等［12］发现 CIP2A 启动子 -2000/-50结构区域并没有受到c-Myc基因抑制物的影响，提示CIP2A基因的c-Myc基因反应原件可能位于近端启动子区域之外。CIP2A作为PP2A和c-Myc结合的关联蛋白，选择性的抑制与c-Myc相互作用的PP2A活性，通过抑制PP2A对c-Myc的S62位点的去磷酸化而对c-Myc起到稳定作用。

2.2 c-Myc和CIP2A之间的正反馈调节 Junttila等［5］将CIP2A siRNA转染宫颈癌Hela细胞株，72 h后发现CIP2A蛋白表达缺失，c-Myc蛋白表达明显下调，同时 S62-p-Myc蛋白也明显减少;利用抗CIP2A siRNA的cDNA与CIP2A siRNA共同转染Hela细胞，CIP2A蛋白水平上升并阻止c-Myc蛋白下调。同样，Khanna等［12］用免疫印迹的方法分析胃腺癌AGS细胞株中转染CIP2A siRNA 72 h后c-Myc蛋白的表达水平，发现CIP2A的缺失导致了c-Myc蛋白表达水平的显著下降。另外，CIP2A在胃癌 MKN-28细胞株中也能促进 c-Myc蛋白的表达。

另一方面，c-Myc也能促进 CIP2A的表达。Khanna等［12］利用 c-Myc siRNA转染 AGS细胞株、MKN-28细胞株和纤维肉瘤HT1080细胞株后，采用免疫印迹技术检测发现c-Myc基因沉默明显降低了CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的表达水平，进一步用c-Myc基因抑制剂10058-F4处理AGS细胞，同样观察到c-Myc的缺失引起CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的显著下调，随后用c-Myc基因活化剂作用于AGS细胞，CIP2A mRNA的水平显著上升。Wang等［13］用c-Myc-Max异源二聚体抑制剂处理AGS细胞和MKN-28细胞株，结果显示 CIP2A mRNA和c-Myc靶基因核素的表达水平均受到抑制。以上均显示c-Myc可能在转录和翻译的水平上影响CIP2A的表达。同时大量的研究也表明［14-16］，CIP2A和c-Myc在肿瘤组织中的表达水平具有明显的相关性。

CIP2A促进c-Myc的稳定性和表达，c-Myc也能促进CIP2A的表达，两者之间相互的作用构成了一个正反馈环路。CIP2A通过抑制c-Myc蛋白S62位点去磷酸化，使 c-Myc蛋白稳定性增强，通过c-Myc蛋白的S62位点磷酸化累积，反过来又促进了CIP2A的升高，c-Myc和CIP2A之间的正反馈作用导致信号不断放大，最终使Myc基因介导的细胞反应和致癌活性持续增强，为恶性肿瘤的发生提供了一个潜在的机制。基于两者在癌症发生发展中的重要作用，打破正反馈通路，抑制CIP2A和c-Myc的过表达有可能成为一个有效的肿瘤治疗手段。

2.3 CIP2A 与 p-Akt(phospho-Akt)PI3K/Akt通路是一个经典抗凋亡、促存活的信号转导途径，p-Akt作为其中的重要分子，通过多种途径抑制细胞凋亡［17］。Chen等［18］发现肝细胞癌对化疗药物硼替佐米(Bortezomib)的耐药性和 CIP2A的过表达有关，CIP2A负性调控肝细胞癌中Akt相关的PP2A活性，在对 Bortezomib敏感的肝癌(Hep3B、Huh-7和SK-Hep1)细胞株中，Bortezomib能下调CIP2A蛋白的表达，从而上调Akt相关的PP2A的活性，p-Akt失活，导致细胞凋亡;而在Bortezomib抗性的肝癌PLC5细胞株中，Bortezomib则不能下调 CIP2A蛋白，也不能上调PP2A活性，p-Akt被激活，凋亡受到抑制。进一步研究显示:当利用siRNA沉默耐药细胞株PLC5的CIP2A基因后，Bortezomib仍能上调PP2A活性，恢复该细胞株对Bortezomib的敏感性。总之，CIP2A抑制PP2A依赖的Akt失活从而决定了Bortezomib 抗性的产生［18］。

2.4 CIP2A在肿瘤中高表达的机制 除了上文所述的CIP2A蛋白和c-Myc蛋白之间的正反馈机制导致CIP2A蛋白在癌细胞中高表达之外，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)介导的MEK1/2-ERK MAPK信号通路刺激CIP2A启动子活性，也可导致其在恶性肿瘤细胞中过度表达。Khanna等［19］用MEK1/2和 EGFR抑制剂转染 AGS细胞株，结果显示AGS细胞株均出现CIP2A mRNA表达下调的现象;进一步利用EGFR-MEK1/2信号通路激活剂(佛波醇TPA)转染AGS细胞系，发现CIP2A mRNA的表达量比空白对照组升高3倍，表明EGFR介导的MEK1/2-ERK MAPK信号通路在CIP2A过表达过程中有重要作用，且研究发现转录因子 E26转录因子-1(E26 transformation specific-1，Ets-1)介导MEK-ERK信号通路对CIP2A进行调节，MEK1/2激酶通过Ets 1正向调节CIP2A启动子活性和蛋白质表达，并且CIP2A启动子-60 bp至-30 bp之间的Ets 1位点对其活性和高反应性必不可少［19］。Zhao等［20］发现胃癌中 CIP2A 的高表达可能和幽门螺杆菌有关，幽门螺杆菌感染产生的细菌癌蛋白CagA经Src激酶磷酸化并通过Ras/MAPK/ERK信号通路参与CIP2A的上调，胃癌中螺旋杆菌感染产生的CagA蛋白可能是引起CIP2A蛋白高表达的一个重要原因。

3 CIP2A的生物学功能

3.1 CIP2A与细胞的增殖和恶性转化 既然PP2A活性受到抑制可以促进细胞增殖和恶性转化，并且CIP2A又是一种内源的PP2A抑制剂，很多学者开始探讨CIP2A和细胞增殖及恶性转化的关系。Junttila等［5］最先报道Hela细胞中CIP2A的表达降低后，细胞在软琼脂上生长并形成集落的能力下降，并且在重症联合免疫缺陷小鼠背部形成肿瘤的概率也降低，提示CIP2A表达下调可引起细胞增殖能力减弱;同时利用siRNA干扰技术发现CIP2A的缺失能显著抑制Hela细胞的增殖等。此外，利用逆转录病毒载体向鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)中转染CIP2A和RasV12的编码基因，结果显示单独过表达CIP2A并不能使MEFs发生转化，但当CIP2A和Ras共同表达时，能显著增加转染Ras(RasV12)的MEFs的转化增殖能力［5］。在人源的成纤维HEK-TERV细胞株中，CIP2A能取代小T抗原诱其发生完全转化，提示CIP2A能够维持细胞恶性表型，促进细胞锚定非依赖性生长和体内恶性肿瘤的形成，在肿瘤细胞的增殖和诱导转化的过程中起到重要作用。后来，很多研究者也都有类似的报道，包括Wang等［21］发现CIP2A在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)HL60细胞株中的高表达能促进细胞增殖、抑制细胞分化和凋亡，用CIP2A siRNA沉默CIP2A的表达后，AML细胞中PP2A活性恢复，HL60细胞生长速度减慢，克隆形成能力下降。

3.2 CIP2A与细胞衰老、细胞凋亡 近年来有研究表明，CIP2A在癌细胞中缺失可能诱导细胞衰老，导致细胞不能继续增殖，CIP2A表达下调具有诱导细胞生长阻滞的潜在机制［22］。因此，CIP2A作为一个新的治疗靶点通过抑制细胞增殖可能为化疗或放疗(肿瘤的治疗)提供一个新的契机。Li等［22］发现，β-Gal(衰老细胞特异性的标记)在转染CIP2A siRNA的AGS细胞株中染色阳性率为30%，而在对照组AGS细胞株中阳性率仅有5%，提示在AGS细胞中干扰CIP2A蛋白能促进细胞衰老;但同时发现，在其他几种胃癌细胞株(Hela，HCT116P53+/+，HCT116P53-/-，HGC-27，KATO-III，BGC-823)中干扰CIP2A蛋白，没有发现细胞衰老的现象。关于CIP2A蛋白是否只在特定的细胞株中阻滞细胞衰老及CIP2A蛋白和衰老的关系还待更加深入的研究。

如前所述，肝细胞癌中CIP2A能上调Akt并保护细胞免受Bortezomib诱导的细胞凋亡［23］。Bcl-2作为细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，能抑制凋亡并和传统癌症治疗中的耐药性有关［24］。Fang等［25］发现在卵巢癌A2780和SKOV3细胞株中敲除CIP2A基因，更容易引起紫杉醇诱导的凋亡;同时，CIP2A的缺失降低了Bcl-2蛋白和p-AKT蛋白的表达，这些结果说明CIP2A可能通过调控Bcl-2和AKT的活性介导细胞凋亡。

最近发现CIP2A抑制了死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)诱导的凋亡，当层粘连蛋白netrin-1缺失时，配体依赖性受体UNC5H2(uncoordinated gene 5H2)和DAPK先形成一个蛋白复合物，并且由于netrin-1的缺失，导致UNC5H2胞内凋亡结构域ZU5暴露出来，PP2A通过ZU5凋亡结构域招募到复合物中形成一个大分子蛋白质复合体，并通过去磷酸化激活DAPK，从而诱导细胞凋亡［26］。CIP2A作为与PP2A的结构亚基PR65的相互作用因子，其过表达时PP2A不能通过ZU5与DAPK结合，DAPK通过自我磷酸化而失活，从而抑制凋亡。人胚肾HEK293T细胞株中CIP2A过表达可有效防止UNC5H2诱导的细胞凋亡，而CIP2A沉默后 UNC5H2诱导的细胞凋亡增加［26］。所以，CIP2A可能是UNC5H2诱导细胞凋亡的负性调节因子。

3.3 CIP2A与细胞分化 早在1994年Eckhardt等［27］就报道过HL60细胞株中MYC的缺失能引起细胞的分化，而CIP2A作为一个能够稳定c-Myc蛋白的癌基因，它与细胞分化的关系也被越来越多的研究者关注。Li等［22］发现干扰具有分化潜能的HL60细胞株中CIP2A蛋白的表达后，大约30%的细胞体积增大，核质比增加，具有晚期早幼粒细胞的特征，而对照组95%以上的都是原始粒细胞，提示CIP2A表达下调具有诱导细胞分化的潜能。但是究竟是由于CIP2A蛋白缺失还是由CIP2A缺失引起MYC表达水平的下降亦或是2种蛋白直接作用的正反馈机制引起的HL60细胞株的分化，目前还不清楚。但是这种机制也为AML的治疗提供了一个可能的治疗靶点。

4 CIP2A的表达与疾病的关系

4.1 CIP2A与实体瘤 CIP2A在多数良性组织中不表达或者低表达，而在多种恶性肿瘤中均为高表达，包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、肝癌等。在胃癌中，Li等［22］于 2008年报道，92%(34/37)的胃癌标本能够检测到CIP2A mRNA，而癌旁正常胃黏膜只有27%(10/37)的标本检测到CIP2A mRNA，且mRNA表达量与癌组织相比明显减弱。在乳腺癌中，Côme等［28］于 2009年报道，CIP2A蛋白在39%(13/33)的乳腺癌标本中过表达，同时，CIP2A mRNA阳性表达和淋巴结阳性、增值指数Ki-67的表达和P53的突变均正相关。在肺癌中，Dong等［14］在 2011 年报道，82.8%(24/29)的肺癌组织中CIP2A mRNA的含量高于对应正常肺组织，72.2%(65/90)的肺癌标本中CIP2A蛋白过表达，并且阳性表达提示预后差。Xu等［29］研究也发现，CIP2A在非小细胞肺癌中和在对应周围正常肺组织中的表达具有显著性差异(P＜0.05)，CIP2A在非小细胞癌中的表达和TNM分期有关，且CIP2A是非小细胞肺癌患者独立的预后因素。在卵巢癌中，Böckelman等［30］报道 CIP2A 在卵巢癌中的高表达量和生存时间短、组织级别高有关，并且可能成为判断Ⅱ型卵巢癌的新指标。Fang等［25］报道CIP2A在68.48%(63/92)的卵巢浆液性癌、63.64%(21/33)的卵巢子宫内膜癌、52.17%(12/23)的卵巢黏液性癌和100%(4/4)的透明细胞癌中均呈阳性表达，同时CIP2A的阳性表达和高的FIGO分期和组织分级有关。在前列腺癌中，Vaarala等［31］报道CIP2A在前列腺癌标本中的表达明显高于正常前列腺增生的标本，且高表达和肿瘤的低分化和高风险有关。除此之外，CIP2A在食管癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、口腔鳞状细胞癌、宫颈癌、肾细胞癌中都有高表达。

4.2 其他 在 AML中，Wang等［21］发现 CIP2A mRNA在初诊和复诊的AML患者中阳性率分别为77.14%(54/70)和78.57%(11/14)，明显高于完全缓解的患者和健康人群(P＜0.01)，提示CIP2A的表达水平有可能成为预测AML患者治疗后是否会复发的一个标志。在类风湿性关节炎中，Lee等［32］报道CIP2A在类风湿滑膜纤维母细胞和滑膜组织中过表达，且CIP2A mRNA的表达和滑膜纤维母细胞的侵袭性和类风湿关节炎破坏程度呈正相关。在神经组织中，CIP2A的表达主要分布在神经祖细胞分布较多的脑室周围［33］。

5 结语和展望

CIP2A在人类多种恶性肿瘤中高表达，通过抑制PP2A对c-Myc蛋白第62位丝氨酸去磷酸化稳定c-Myc的表达水平，维持细胞恶性表型，抑制细胞衰老和凋亡，促进细胞增殖和恶性转化。CIP2A作为新的候选癌基因，在肿瘤中的作用机制仍不十分清楚。今后还应进一步探索其与肿瘤发生发展及恶性特征的关系，为癌症的早期诊断和分子靶向治疗提供新思路。

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