2型糖尿病患者视网膜病变与血清胰岛素样生长因子-1的相关性研究

武银铃，叶小珍，卢 斌，王扬天，王 坚

0 引 言

糖尿病性视网膜病变是糖尿病常见且严重的并发症，是糖尿病患者致盲的重要原因。胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)是一种多功能细胞增殖调控因子，具有类似胰岛素的代谢作用和促有丝分裂作用［1－2］。近年来，IGF-1在糖尿病微血管并发症的作用备受关注。本研究重点在于分析IGF-1的浓度变化趋势来探讨IGF-1在糖尿病视网膜病变中的可能作用，对两者之间的相关性进行初步探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年7月至2013年6月在我科住院的90例2型糖尿病患者临床资料进行回顾性分析，其中男46例，女44例，平均年龄(61.72 ±13.64)岁，平均病程(8.06 ±7.65)年。入选患者符合1997年美国糖尿病协会(ADA)关于2型糖尿病的诊断标准，除外感染性疾病;糖尿病视网膜病变的诊断均经散瞳眼底检查及荧光血管造影检查证实。其中47例合并视网膜病变作为试验组，43例为单纯2型糖尿病而无血管并发症为对照组。试验组男23例，女24例，平均年龄(58.25±17.04)岁;对照组男20例，女23例，平均年龄(54.60±15.60)岁，2组年龄、性别比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。所有病例均口服降糖药物(均为不影响IGF-1表达的降糖药)控制血糖，并排除严重肺、肝、肾、心、脑疾病及慢性消耗性疾病，无糖尿病肾病及神经病变，无糖尿病大血管病变的证据(即静息心电图的异常、心绞痛史、间歇性跛行、心或脑梗死等)。

1.2 方法 患者在入院第2天空腹12 h后抽取静脉血，分离血清，测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白 (Hemogiobin A1C，HbA1c)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low den sitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平，采用全自动生化分析仪进行检测。IGF-1用ELISA试剂盒(RNB公司)检测。所有步骤均严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差()表示，两组均数的比较视方差齐性检验(以0.1作为检验水准进行Levene检验)结果，方差齐性时，用两独立样本t检验;方差不齐时，用Satterthwaite校正t检验。采用Spearman相关分析评价两变量间的相关性。以IGF-1为因变量，对血TG、TC及LDL-C等自变量进行多元线性回归分析。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组临床指标比较 试验组的IGF-1水平与对照组相比明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05);HbA1c、FPG水平、病程较对照组亦明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 IGF-1与各指标的相关性分析 Spearman相关性分析显示IGF-1与病程(r=0.34)、HbA1c(r=0.41)、FPG(r=0.26)均呈正相关，差异有统计学意义(P＜0.05)，而与 TG、TC及 LDL-C无明显相关性，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 多元线性回归分析结果 以IGF-1为因变量，病程、血HbA1c、TG、TC及LDL-C为自变量进行多元线性回归分析，结果显示病程(P＜0.01)、HbA1c(P＜0.05)是 IGF-1的影响因素;回归方程为:Y= －0.917+0.16X1+0.47X2(X1 为病程，X2 为HbA1c，F=327.376，P=0.002);复相关系数 R2=0.788，进入方程的自变量及有关参数值见表2。

表1 糖尿病患者临床指标的比较()Table 1 Comparison of serum IGF-1 level among the two groups()

表1 糖尿病患者临床指标的比较()Table 1 Comparison of serum IGF-1 level among the two groups()

与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 病程(月) IGF-1(pg/mL)FPG(mmol/L)TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L) HbA1c(%)对照组 43 8.96 ±6.59 2.79 ±2.48 7.46 ±3.05 1.90 ±1.69 4.29 ±1.46 2.49 ±0.91 8.21 ±1.85试验组 47 12.79 ±7.90* 4.16 ±4.07* 8.31 ±2.87* 1.58 ±1.17 4.65 ±1.12 2.85 ±0.82 9.35 ±1.97*

表2 多元线性回归分析结果Table 2 Results of Multiple linear regression analysis

3 讨 论

长期以来，学者们对糖尿病性视网膜病变的发病机制进行了大量研究，但迄今尚未取得重大突破。糖尿病性视网膜病变在病理学上属于一种细胞增殖性疾病，因此其发生发展必然与细胞增殖的调控失常有关。细胞因子在细胞增殖的调控中起重要作用，它们可能参与视网膜增殖病变的发生发展过程。IGF-1最早是在1957年，由Salmon及Daughaday发现的一种促进合成代谢的多肽物质，由于IGF-1的结构与胰岛素相似，且其受体在结构上与功能上亦与胰岛素受体类似，和糖尿病关系较密切，故测定糖尿病患者的血清IGF-1水平并分析其与糖尿病性视网膜病变关系，具有一定的临床意义。

正常情况下，由于血-视网膜屏障的作用使血中的IGF-1无法进入眼组织，但在长期高血糖的病理情况下，蛋白质糖基化及交叉连接作用可致视网膜损伤，破坏血-视网膜屏障，使血IGF-1渗漏到眼内。同时，单核细胞易侵入到眼内，于局部释放IGF-1，促进内皮细胞增殖、新生血管形成及纤维增生［3］。视网膜损伤修复过程中，在血小板源生长因子及成纤维细胞生长因子的作用下，细胞由G0期进入G1期，而IGF-1能使细胞进入S期进行有丝分裂和增殖，导致新生血管形成和纤维增生［4］。本研究显示IGF-1与HbA1c、FPG呈正相关，说明高血糖所致的葡萄糖毒性可能亦参与了糖尿病视网膜病变的发生过程。

已有研究证实，IGF-1具有类似生长激素的作用，可促进内皮细胞增殖、移行和分泌蛋白酶［5］。IGF-1能促进视网膜细胞内葡萄糖的转运，从而引起一系列生化反应，使细胞肥大和增生，导致新生血管形成［5］。Landi等［6］发现，人眼球玻璃体中的IGF-1能促进视网膜内皮细胞的趋化性，使其容易通过内膜屏障移行至玻璃体中，形成新生血管。同时，IGF-1还可以刺激糖尿病患者视网膜内皮细胞释放纤溶酶原激活剂，后者可诱导血管平滑肌细胞产生并释放氧自由基，使纤维蛋白溶酶原激活形成纤维蛋白溶酶，从而使血管基膜降解，诱导新生血管形成［7］。Chen等［8］指出，IGF-1 在新生血管形成的过程中不仅能促使细胞迁移和增殖，而且还能增加视网膜胶原酶的形成，后者能溶解视网膜胶原、基质及血管的基膜，使内皮细胞易于移动，导致新生血管和增生性视网膜病变的发生。

此外，Spoerri等［9］研究发现当IGF-1与IGF-1受体结合时可减少闭锁蛋白的表达，从而破坏内皮细胞的紧密连接，这也是IGF-1参与糖尿病性视网膜病变发生的一个重要机制。IGF-1亦可通过多种途径介导其他一些生长因子如血管内皮生长因子、血小板衍生因子碱性成纤维细胞生长因子［13－15］，其中主要是激活血管内皮生长因子，从而诱导视网膜新生血管形成，在糖尿病性视网膜病变的发生发展中发挥重要作用。

本研究结果显示，2型糖尿病伴视网膜病变患者血IGF-1水平显著高于不伴视网膜病变组，且与HbA1c及FPG呈正相关，此结果与国内外报道相符［10－12］。这表明IGF-1与糖尿病视网膜病变有关，其通过各种途径诱导视网膜新生血管形成，在糖尿病性视网膜病变的发生发展中发挥重要作用。随着对IGF-1与糖尿病性视网膜病变关系的深入研究，除临床上积极有效地控制血糖、血压外，将为治疗和预防2型糖尿病视网膜疾病提供新的治疗靶点。

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