体外循环术中高血糖加重缺血性脑损伤的研究进展

谢永果(综述)，张炳东(审校)

(广西医科大学第一附属医院麻醉科，南宁 530021)

体外循环中脑损伤涉及很多因素，这些因素并非孤立，而是相互作用、相互影响的。体外循环中脑损伤的机制尚未明确，临床工作中如何预防、诊断、治疗体外循环脑损伤至今仍是热点和难点问题。目前国际上对体外循环中高血糖对脑损伤的影响虽未达成共识，但有研究表明体外循环中高血糖加重缺血性脑损伤[1]。该文通过探讨体外循环中高血糖加重缺血性脑损伤的机制，以研究体外循环中高血糖加重缺血性脑损伤的理论基础。

1 体外循环术中血糖升高的病理生理学

1.1创伤及应激反应 创伤及应激反应使多种激素分泌增加，导致血糖的升高，其中以皮质醇和儿茶酚胺类物质分泌增加最重要。皮质醇促进蛋白质和脂肪分解，增加糖异生原料，促进肝内糖异生而升高血糖，而且还能降低脂肪、肌肉等组织对胰岛素的反应性，减少组织对葡萄糖的利用而引起血糖升高。儿茶酚胺能促进脂肪分解，促进糖原异生及糖原分解及抑制胰岛素分泌，而使血糖升高[2]。

1.2胰岛素的稀释和分泌减少 在体外循环开始期间，由于预充液导致血液稀释，也造成胰岛素的稀释和浓度降低。在体外循环期间的低温也可导致胰岛素分泌受到抑制[3-4]，低温导致胰腺的灌注改变在抑制胰岛素分泌机制中起到一定的作用，循环中较高浓度的儿茶酚胺类物质也抑制胰岛素的分泌，这并非胰腺功能衰退,而是一种机体生理调控机制。

1.3胰岛素抵抗 体外循环期间存在许多胰岛素抵抗因素，包括全身炎性反应引起的皮质醇、儿茶酚胺分泌增加，炎性介质血浆浓度的升高及逆向调节激素分泌增加，以及创伤和应激反应，导致多种细胞因子分泌增加。其中主要参与血糖调节的细胞因子为肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1等，这些细胞因子通过胰岛素抵抗和使反向调节激素分泌增加而导致血糖升高[5-7]。

2 体外循环中脑损伤的病理生理学

体外循环心脏术后患者有明显的神经系统并发症，其发生率为1%～3%，而其中术后神经认知功能障碍发生率可高达30%～60%[8]。如果不存在低氧的情况，神经系统并发症重要的病因与组织灌注不足有关。简单地说，缺血有可能是因为血管血栓栓塞、血管狭窄、侧支循环不够丰富而引起的组织灌注血流量不足。在微循环水平方面，炎性反应和内分泌功能障碍也会对氧气运输和神经功能等方面起作用[9]。

2.1栓塞 体外循环术后的脑损伤与脑栓塞或脑灌注不足有关，尤其可能被体外循环导致的全身炎性反应和(或)缺血/再灌注损伤所恶化[10]。脑损伤的表现决定于脑损伤的程度和部位。弥散加权成像显示，心脏术后导致脑部病变及术后神经认知功能障碍的微栓子可能来源于升主动脉的粥样硬化斑块、手术区域的不溶性颗粒、心包膜上的脂肪颗粒以及进入体外循环管道的空气；其中接近一半心脏术后的脑卒中是由主动脉粥样斑块脱落的微栓导致的[10-11]。

2.2灌注不足 体外循环转流中采用α稳态策略血气管理脑血流的自身调节是存在的[12]，但是一些患者由于术前高血压、脑血管疾病或者其他原因导致脑血流自身调节受损，从而引起脑的灌注不足和随后的缺血性损伤[10]。重要的是随着老年手术患者的持续增加，脑灌注不足的发生率也持续升高。一些患者随着动脉结构的老化导致血管硬化率持续增加，脑血管疾病可能造成心脏手术患者的脑组织氧的不平衡。通过对体外循环术中的患者行颈静脉窦监测发现脑组织的氧饱和度下降27%～43%，尤其在复温时，脑组织代谢增加的情况下，脑组织氧饱和度下降程度更大[13]。Gottesman等[14]发现，通过弥散加权成像检测到心脏术后的脑卒中有2/3是由于大脑中动脉灌注不足引起的分水岭脑梗死。

2.3炎症 体外循环中缺血/再灌注损伤及体外循环过程中患者血液接触到体外循环管道激活体液免疫及细胞免疫导致炎性反应。缺血/再灌注损伤激活白细胞，白细胞脱颗粒释放自由基、过氧化氢及蛋白水解酶使血管内皮细胞受损，引起微循环障碍，导致局部血流灌注不足和缺血[15]。足够强烈炎性反应甚至可导致小的创伤转变成病理创伤。

3 高血糖加重缺血性脑损伤的机制

高血糖加重缺血性脑损伤的作用机制，目前未达成共识。但是，很多研究证明了高血糖组比血糖控制组更容易加重缺血性脑损伤[16-17]。也有研究提出异议，血糖控制可导致低血糖，也可导致缺血性脑损伤加重[18-20]，这些研究并不否认高血糖加重脑损伤的观点。

3.1高血糖致血液渗透压增高使血-脑屏障通透性增加 脑缺血性损伤后高血糖可引起血-脑屏障通透性增加，从而导致血液大分子物质进入脑内引起脑损伤,水及电解质失调导致脑水肿[21]。而脑水肿为脑血管疾病中严重并发症之一,可引起颅内压升高而减少脑的灌注流量，更严重者可引起脑疝,成为导致患者死亡的重要原因。因此，在脑损伤的治疗过程中保护血-脑屏障,减轻脑水肿可降低病死率[21]。

3.2高血糖引起缺血性脑损伤组织酸性代谢产物蓄积导致细胞内代谢酸中毒加重 高血糖使缺血脑组织无氧酵解增加,酸性代谢产物蓄积导致细胞内酸中毒,引起血-脑屏障通透性增加，再通过增加脂肪过氧化作用以及导致细胞内钙离子超负荷、引起线粒体功能障碍等机制而加重缺血性脑组织损伤[22-23]。

3.3高血糖导致兴奋性神经递质的堆积 Li等[24]发现，脑缺血后高血糖大鼠组比非高血糖大鼠组的细胞外谷氨酸浓度显著升高,新皮质区谷氨酸浓度升高与加重细胞损伤有关。兴奋性神经递质的堆积引起其受体过度兴奋，神经元细胞的细胞膜对钠离子的通透性增加，钠离子的大量内流细胞内外氯离子失衡，膜电位改变，氯离子通道开放，氯离子顺着电位差大量内流，引起细胞膜内外的渗透压发生变化，水分子顺着渗透压差大量内流，造成细胞水肿，引起急性渗透性脑组织损伤[25]。兴奋性神经递质堆积导致其受体过度兴奋，还可引起大量钙离子内流，使细胞内钙离子超负荷，引起钙离子稳态失调，某些依赖于钙的酶激活，引起细胞损伤。

3.4高血糖加重一氧化氮对缺血性脑致伤机制 一氧化氮(nitric oxide,NO)在缺血性脑损伤中有双重的作用：一是能减轻缺血性脑损伤；二是导致缺血性脑损伤加重。高血糖加重大鼠脑缺血/再灌注损伤,其葡萄糖毒性作用机制可能是通过缺血脑组织内中性粒细胞和NO的致伤作用实现的。研究发现，高血糖组大鼠比正常血糖组缺血/再灌注脑组织内NO水平显著增高,且高峰前移与中性粒细胞浸润(髓过氧化物酶活性增高)的情况相同,表明高血糖大鼠脑缺血/再灌注损害可能还与NO的细胞毒性作用有关[20]。有研究发现，选择性NO合成酶抑制剂氨基胍可降低缺血/再灌注损伤区脑组织NO的合成,能减轻缺血性脑组织的损伤程度[26]。

4 结 语

心脏体外循环术对中枢神经系统的损伤的机制较为复杂，涉及很多因素。体外循环灌注医师只有重视每个引起脑损伤的因素，通过研究这些因素造成或加重脑损伤的机制，不断改进体外循环的管理，才能做到更好地脑保护及降低中枢神经系统并发症。高血糖加重缺血性脑损伤已被越来越多的研究所证实，但是体外循环缺血性脑损伤有其特殊性，体外循环中严密控制血糖及血糖控制的范围对患者预后转归的影响还需要大量的研究来论证。因此，体外循环血糖的管理策略对患者预后转归的影响需要进一步的研究。

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