老年非霍奇金淋巴瘤的研究进展

洪亚然，黄行志(综述)，沈丽达(审校)

(昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心 云南省肿瘤医院内一科，昆明 650118)

恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和(或)淋巴结外器官的恶性肿瘤，是淋巴组织内的淋巴细胞和组织细胞恶性增生形成的肿瘤。分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)两大类。淋巴瘤的生物学行为、病理形态及临床特征具有高度异质性。不同的病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。

随着人口老龄化加剧，老年人受到免疫功能减退、环境污染等因素的影响，使得老年恶性肿瘤，特别是老年淋巴瘤的比例不断增高[1]。老年淋巴瘤患者由于受多种因素影响，如一般情况差、基础疾病多、骨髓再生功能低下、肝肾功能异常及治疗易引起并发症等，对放、化疗耐受性差、预后差，早期病死率高。因此,老年淋巴瘤患者有别于其他患者。该文旨在讨论老年NHL的特点及治疗进展。

1 老年NHL的流行病学

据国外研究报道，NHL和HL两者的发病情况的差别有统计学意义，NHL占全人群肿瘤病例的3%左右，其发病率是HL的5倍，特别是在过去的几十年，随着人们生活习惯及环境因素的改变，NHL的发病率持续升高[2]。在年龄分布方面，NHL多发于老年人。在美国，近年来NHL的发病率明显升高，其中以老年组(年龄>65岁)增长显著；在地区分布方面，NHL在欧美、澳大利亚以及新西兰等国家的发病率高达10～15/10万人，在我国的发病率虽然不及欧美发达国家，但仍居高发肿瘤的前10位，据上海地区近年的统计，NHL的发病率持续升高，其中男性高于女性，城市高于农村；在病理分型方面，NHL的病理类型主要有B细胞来源和T细胞来源，尤以B细胞来源淋巴瘤多见[3]。发病前5位的主要病理类型包括：弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、非特异性外周T细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和结外黏膜相关淋巴瘤[4]。不同类型淋巴瘤患者的性别和年龄分布也有所不同，绝大部分亚型男性患者略多于女性患者，且绝大部分类型的患者为中、老年人[5]。由于老年淋巴瘤发病率高、预后差，因此在临床诊疗过程中，需要重视老年淋巴瘤的特点及其个体化治疗的研究。

2 老年NHL的特点

老年患者常合并有基础疾病、骨髓再生功能低下、肝肾功能异常等，这些因素决定了老年NHL患者较其他患者具有其独特的特点，掌握这些特点对老年NHL的诊治十分重要。

2.1老年NHL的临床特点 老年NHL患者与年轻患者的临床及生物学特性有所不同。老年NHL患者在初诊时，中晚期比例较年轻患者高[6]。在首发症状方面，老年NHL患者常以结内首发为主，起病时最常见的症状为浅表淋巴结肿大，以结外病变起病者首发症状多见，而老年人多伴有不同程度的慢性内科疾病，其症状常不典型，误诊率高。从误诊情况看，结外首发的老年淋巴瘤易被误诊为相应部位的炎症或肿瘤。在治疗效果方面，老年NHL患者由于合并疾病多、化疗耐受性差、初诊时病期晚等因素，其疗效及预后较其他患者差。

2.2老年NHL的合并症 合并症是老年淋巴瘤患者一个独立的影响预后的因素。老年患者常伴有合并症，这也是其临床特点之一。有研究报道约56%的老年患者有严重的合并症，最常见的合并症为心血管疾病、高血压、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病[7]。王兰萍等[8]报道，在其研究的126例老年NHL患者中，诊断时伴有一种以上合并症者占76.82%，如糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、心脏期前收缩、脑梗死、心肌梗死、慢性肝炎、肝硬化、慢性支气管炎、肺源性心脏病、结核病等。

淋巴瘤治疗的近期有效率与远期生存率直接相关，而目前认为足量化疗是保证近期有效率的关键，足量化疗在保证有效率的同时也可导致不良反应的增加。老年人由于合并症多，对各种药物的药动学有一定影响。针对老年淋巴瘤患者治疗时，应充分考虑患者的合并症，采用对心、肝、肾功能损害较轻的化疗药物及改良化疗方案，并适当减低化疗剂量，针对不同的患者制订个体化的治疗方案。泼尼松是治疗NHL的主要药物，使用泼尼松可以使患者对糖的耐受性降低，继而出现血糖升高。研究显示，对于合并糖尿病的NHL患者，在积极监测血糖、调整降糖药物剂量、有效控制血糖的情况下，可常规使用激素[9]。蒽环类药物在治疗NHL中被认为起到了里程碑性的作用，但其心脏毒性的不良反应在很大程度上限制了其在老年NHL患者中的使用。研究显示，对于老年NHL患者，应注意加强心脏各参数的监测、个体化限制蒽环类药物总剂量、积极选用右丙亚胺、脂质体阿霉素等药物利于防治心肌毒性的发生[10-11]。这些个体化治疗的研究有助于提高老年NHL患者的疗效。

3 老年NHL常见类型的治疗现状

根据国内关于老年NHL病理类型分析的研究结果，现就老年NHL中发病率高、有临床特点的几种类型(如DLBCL、胃黏膜相关淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤)进行逐一介绍。

3.1DLBCL DLBCL是侵袭性NHL中最常见的亚型，是一组形态学、免疫表型、遗传学和临床表现都具有明显异质性的中高度恶性B细胞性淋巴瘤。目前环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松化疗方案(CHOP方案)仍是DLBCL治疗的一线方案，有研究显示，以CHOP方案为主的常规根治性化疗方案治疗侵袭性NHL的治愈率为30%～40%[12]。有相当一部分老年患者难以耐受CHOP方案所带来的心脏毒性、静脉炎、脱发等不良反应。因此，探索其他积极有效且化疗不良反应轻的化疗方案十分重要。

利妥昔单抗是第1个作用于B细胞表面CD20抗原的嵌合型单克隆抗体，美国国立综合癌症网络制订的NHL治疗指南将利妥昔单抗联合CHOP方案作为DLBCL的一线标准治疗方案[13]。研究表明，利妥昔单抗联合CHOP方案初治的侵袭性淋巴瘤可以明显提高疗效，显著改善无进展生存期和总生存时间，提高分子生物学缓解率[14]。利妥昔单抗联合CHOP方案治疗老年B细胞性NHL的安全性高，不良反应可以耐受，可作为首选的治疗方案。目前新的研究提示，合并糖尿病的老年DLBCL患者在使用利妥昔单抗治疗时效果优于非糖尿病患者[15]。

对于复发难治的DLBCL患者的治疗策略主要是诱导缓解后行自体干细胞移植，由于老年DLBCL患者基础条件差、合并症多等原因，大多数老年DLBCL患者没有条件行自体干细胞移植。复发难治的老年DLBCL挽救性的化疗方案主要是与之前方案无交叉耐药且不影响造血干细胞采集的含异环磷酰胺、阿糖胞苷、铂类或吉西他滨的方案[16]。有研究显示，在治疗老年晚期复发难治性DLBCL时，吉西他滨+顺铂+泼尼松方案优于地塞米松+顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷方案[17]。目前，在治疗老年DLBCL时，吉西他滨、大剂量阿糖胞苷等挽救性方案已被采用，低剂量化疗方案[18]联合新型口服药(如雷利度胺)的方案仍在研究中[19]。

3.2胃黏膜相关淋巴瘤 黏膜相关淋巴瘤是一种起源于黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)结外边缘带B细胞淋巴瘤，又称为MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤大约占所有NHL的7.6%。MALT淋巴瘤起病部位广泛，包括胃肠道、肺、眼及附属器、腮腺、甲状腺等，其中最常见的来源是胃，其他发病部位较为罕见。

老年胃MALT淋巴瘤的临床表现无特异性，且具有很大的异质性。多表现为上腹部疼痛、消瘦乏力、消化道出血、食欲减退，幽门梗阻、发热、恶心呕吐等症状比较少见，晚期可伴有腹部肿块、恶病质等表现[20]。老年患者由于常伴有合并症，加上此病早期临床表现不明显，难与慢性胃炎、胃溃疡、胃癌相鉴别，误诊率高，因此在老年胃MALT淋巴瘤的诊断方面需要特别注意。

目前胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括：根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)治疗、手术治疗、放疗、化疗及免疫治疗。手术切除是原发胃MALT淋巴瘤的传统治疗方法，术后辅以局部放疗或全身化疗。但现在国外的研究发现，早期患者非手术治疗和手术治疗生存期的差异无统计学意义，且手术治疗带来的并发症可能降低患者的生活质量[21]。国内学者研究表明，由于老年患者对手术的耐受性差，仅在合并消化道大出血、穿孔、梗阻等时才考虑手术治疗[22]。因此，对于早期老年胃MALT淋巴瘤患者是否施行手术治疗仍存在争议。目前Hp阳性的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的初治标准首选方案为抗Hp治疗，对于Hp阴性或存在t(11;18)染色体易位，提示抗Hp治疗无效的胃MALT淋巴瘤，则应选择手术治疗、放疗、化疗或利妥昔单抗治疗。美国国立综合癌症网络制订的NHL治疗指南推荐Ⅲ、Ⅳ期有治疗指征的胃MALT淋巴瘤患者使用单药或联合免疫化学诱导治疗[23]。

3.3结外NK/T细胞淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤属于NHL的一种特殊类型，占NHL的2%～10%。结外NK/T细胞淋巴瘤在欧美国家的发病率低，在亚洲(中国、日本、韩国)以及南美洲等国家的发病率高，占总发病人数的70%以上[24]。

老年结外NK/T细胞淋巴瘤患者和其他结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征相似。治疗方面，NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，对化疗中低度敏感。对于局限期患者(ⅠE-ⅡE)，美国国立综合癌症网络制订的NHL指南建议采用放疗联合化疗[3]。国内一项研究针对105例局限期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者分别采用单纯放疗、放疗后联合化疗、化疗后联合放疗以及单纯化疗4种方法进行治疗，研究结果显示，初始放疗的完全缓解率显著优于初始化疗患者，单纯放疗组的5年总生存时间和无进展生存期与放疗联合化疗组相比差异无统计学意义[25]。由于肿瘤对化疗相对耐药，长疗程的常规化疗可导致较多的患者在化疗中局部或远处结外器官进展，这是早期患者化疗疗效差的主要原因。国内有学者认为，老年NK/T细胞淋巴瘤患者具有更多的合并症以及更多的治疗相关死亡，在化疗和放疗时应高度关注，在放疗未获益的情况下，应慎用化疗。

对于广泛期患者(ⅢE-ⅣE)，目前尚无标准治疗模式。多采用化疗为基础的综合治疗。由于该类肿瘤对化疗药物不敏感且老年患者心血管方面的合并症多，当前国外针对非蒽环类药物和自体干细胞解救下的大剂量化疗开展了广泛的研究显示，异环磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案在治疗结外NK/T细胞淋巴瘤上取得了较好的疗效[26]。近年来，有学者提倡使用左旋天冬酰胺酶治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤，左旋天冬酰胺能特异性表达于淋巴样细胞，左旋天冬酰胺酶可以分解左旋天冬酰胺，从而抑制肿瘤蔓延恶化。有研究显示，用类固醇+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+依托泊苷方案治疗进展期鼻型NK/T细胞淋巴瘤取得了较好的疗效[27-28]。

4 展 望

随着人口老龄化的加重，人们对老年恶性肿瘤，尤其是老年淋巴瘤的关注也越来越多。利妥昔单抗等新药物的使用和重组人粒细胞刺激因子的支持，提高了老年NHL的治疗效果，增加了老年患者化疗的耐受性，降低了化疗的不良反应。但目前缺乏对老年淋巴瘤进行分子水平层面的研究，应用新型分子生物学工具有望发现与年龄相关的淋巴瘤的差异，并从分子水平上对老年NHL的预后进行预测，同时寻找新的治疗靶点，筛选出合适的靶向治疗药物，以提高疗效，减少不良反应。

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