乳腺癌与2型糖尿病相关性研究进展

田晓菲(综述),李碧丽(审校)

(内蒙古医科大学附属医院腺体外科，呼和浩特 010050)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命与健康。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。我国以往属乳腺癌的低发区，然而近年来随着居民生活方式和膳食结构的改变，我国乳腺癌的发病率逐年递增，并且发病年龄逐渐年轻化，给患者和社会都带来了沉重的负担。糖尿病是以血糖水平增高为特征的代谢性疾病，多由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起，其发病率在最近30年来显著增加。2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%～95%，其早期特征为胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰岛素血症，晚期由于B细胞失代偿最终导致胰岛素绝对不足[1]。

国内外研究表明，在患有糖尿病的成年人与非糖尿病成年人相比恶性肿瘤患病率明显增加，尤其是乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胰腺癌[2-3]。研究表明，16%～20%患有乳腺癌的妇女已确诊有糖尿病合并症[4-5]，认为可能与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素样生长因子、脂肪细胞因子等因素有关。

1 T2DM与乳腺癌发病相关性的流行病学研究

大量动物实验和流行病学研究发现，T2DM会增加乳腺癌的发病风险和死亡风险，而合并糖尿病的乳腺癌患者则存在较特殊的临床生物学特征及预后[6-7]。Erickson等[8]发现，慢性高血糖显著降低早期乳腺癌生存者的整体生存率。通过对1995年和2000年3003例早期乳房癌幸存者(28～70岁)在健康饮食及生活习惯良好的情况下抽取血标本,测量糖化血红蛋白(HbA1c)。通过Cox回归分析，用HbA1c基线水平预测无病生存率及总生存率，结果只有5.8%的女性有慢性高血糖(定义为HbA1c水平≥6.5%)。调整混杂后HbA1c≥7.0%的妇女各种风险的病死率是HbA1c<6.5%的2倍(HR2.35，95%CI1.56～3.54)。对于无病生存率,HbA1c水平为7.0%时则有30%不显著的风险增加(HR1.26，95%CI0.78～2.02)。

Tomasz等[9]报道了乳腺癌合并糖尿病患者与不合并糖尿病患者相比，接受化疗相关毒性的风险增加(OR1.38,95%CI0.75～0.99)，并且合并糖尿病的患者因化疗引起的感染或发热、中性粒细胞降低、贫血等而住院治疗的概率增加，糖尿病可以增加乳腺癌术后并发症的风险[10，11]。

Michels等[12]发现，T2DM患者乳腺癌发病率风险增加(HR1.17，95%CI1.01～1.35)，在绝经后糖尿病中患乳腺癌风险稍增加(HR1.16，95%CI0.98～1.62)，而绝经前妇女则不增加(HR0.83，95%CI0.48～1.42)。Lipscombe等[13]发现，绝经后妇女乳腺癌发病率在合并糖尿病者比不合并糖尿病者高。

Liao等[14]通过对 乳腺癌患者的体质量指数、家族史、月经初潮年龄、激素受体进行分析，校正孕激素受体后发现绝经后T2DM的乳腺癌患者年龄较大，平均(58.3±10.0)岁，调整年龄后，糖尿病患者的肿瘤分期及淋巴结转移明显高于非糖尿病患者，尤其是绝经前糖尿病患者TNM分期及病理缓解阴性率较高，研究结果表明，2型糖尿病是乳腺癌的不良因素，尤其是绝经前乳腺癌妇女。

2 胰岛素抵抗与乳腺癌

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。IR所导致的持续性高胰岛素血症、胰岛素受体的高表达均可使胰岛素调控糖代谢的作用发生紊乱，从而使胰岛素抗凋亡和促有丝分裂的作用相应增强，进而促使肿瘤的发生和发展。Garmendia等[15]采用稳态模型评估方法测定IR。进行Logistic回归分析后发现,在绝经后女性IR是乳腺癌发生的独立危险因素(OR2.70,95%CI1.10～6.63)。Goodwin等[16]通过检测空腹胰岛素水平与3个月内诊断和死亡的乳腺癌患者之间的关系，在调整了年龄、疾病分期、治疗、激素受体状态等因素后发现乳腺癌妇女高胰岛素水平比低水平者死亡风险增加3倍，具有临床及统计学意义。

C肽是胰岛素原转变为胰岛素过程中的裂解产物，C肽测定结果能更准确地反映自身胰岛β细胞功能。T2DM存在严重系统性炎性反应,C反应蛋白等炎性因子可通过抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物1的酪氨酸残基磷酸化，干扰胰岛素生物效应信号转导,还可促进脂肪分解及非酯化脂肪酸增多促使肝脏产糖增加和进程。有研究发现，C肽水平和高乳腺癌风险有关，在超重和肥胖的女性乳腺癌患者中C肽水平更高，但这些研究未合理控制其他影响因素，而且可信区间较宽，队列研究和病例对照研究的差别可能是因为在选择患者上的偏倚,以及病例对照研究未校正几项危险因素[17-18]。

3 T2DM与乳腺癌发病的可能相关机制

糖尿病可能通过几种途径影响乳腺癌进展，包括胰岛素途径、胰岛素样生长因子途径、性激素的调节及脂肪细胞因子的作用等[19-22]。

3.1胰岛素途径 糖尿病可以通过高胰岛素血症促进乳腺癌的发生和发展，胰岛素与胰岛素受体的α亚基特异性结合活化胰岛素受体，激活磷脂酰肌醇3-羟激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)途径及丝裂原活化蛋白激(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)途径，发挥促分裂作用和抗凋亡作用，并通过改变性激素环境诱导乳腺癌细胞的生长，介导乳腺癌的形成。

PI3K途径的生物学效应主要为促进物质代谢及抑制细胞凋亡，活化的胰岛素受体作用于胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)使其磷酸化，IRS和胰岛素受体的结合激活了PI3K，这反过来激活了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路，AKT为PI3K通路中的关键分子，产生PI3K途径的主要生物学效应，对抑制细胞凋亡具有重要的作用。

MAPK途径主要是影响细胞的有丝分裂、生长、细胞异形增殖。通过改变细胞生长调控周期，细胞生长、增殖及分化从而参与某些癌症的发生。此途径可以激活丝裂原，激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK)，MAPKK磷酸化后激活MAPK，活化的MAPK可使许多靶蛋白磷酸化，从而产生该途径的主要生物学效应。

胰岛素受体在增加乳腺癌发病率上也起着重要的作用。IRS家族中的IRS-1和IRS-2广泛存在于人体组织。IRS-1在雌激素受体阳性乳腺癌细胞系信号转导中起关键作用[23]。IRS-1高表达者乳腺癌早期复发的危险性增加,生存率下降，并且与淋巴结转移密切相关。对IRS-1缺失的雌激素受体阴性乳腺癌细胞系研究发现，癌细胞中有IRS-2的表达，可以促进肿瘤细胞浸润和阻碍应激诱导的细胞凋亡，但不介导促有丝分裂，只与生长因子引起的转移有关。

3.2胰岛素样生长因子途径 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)可促进细胞增殖、分化、抑制凋亡，还具有胰岛素样的生物学活性，是细胞从G1期向S期转变所必需的因子，参与许多类型细胞生殖增长。IGF系统与乳腺癌的发病有密切关系,除了促有丝分裂和抗凋亡作用外,还可直接影响肿瘤的生长。

IGF-1和IGF-2与人胰岛素具有高度同源性但两者不在胰岛细胞中合成，而是由机体多种组织器官合成和分泌。两者与胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor，IGF-R)结合后激活IGF-IR胞质侧的酪氨酸激酶，并使自身β亚单位及多种蛋白质的酪氨酸残基磷酸化,激活细胞内MAPK及PI3K通路导致基因活化。IGF-1R属酪氨酸激酶受体家族，乳腺癌细胞IGF-IR/胰岛素受体杂合受体也介导IGF和胰岛素活性[24]。有研究表明，IGF-1在乳腺癌患者中具有高表达趋势,并且绝经前乳腺癌患者血清IGF-1浓度高于绝经后乳腺癌患者。IGF-1 mRNA在乳腺癌外周血中的表达随着临床分期的进展而升高，有淋巴结转移的乳腺癌外周血中IGF-1 mRNA高表达。IGF-1能促进乳腺癌中雌激素受体的活性,并通过酶的机制促成雌二醇的局部生成。研究发现，胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor1 receptor，IGF-1R)在乳腺癌组织中的表达明显高于良性疾病组织，有乳腺癌家族史的妇女比无乳腺癌家族史者其血清IGF-1水平高[25]，在淋巴结转移癌组织中IGFR-1的表达程度比原发灶低。雌激素受体可调节IGF-1、IGF-2、IGF-1R及胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor-binding proteins，IGFBP)的转录。IGF-1R可作为标志物用于肿瘤的诊断和预后判断。IGF-2是胚胎生长和发育的重要调节因子。IGF-2发挥生物活性主要通过IGF-R介导IGF-2受体基因缺失引起血清中IGF-2水平升高,从而过度激活IGF-R,导致胚胎过度生长最终死亡。

IRS是位于IGF-1/IGF-IR下游的接头蛋白，它可以转位进入细胞核内，调节基因表达，还可介导细胞增殖、迁移和存活。IRS-1与IRS-2广泛被存在于人体组织中。在乳腺癌细胞，IRS-1主要与细胞增殖和存活有关，IRS-2则主要与细胞迁移和转移有关。IRS-1和IRS-2介导IGF-1引起的乳癌细胞迁移，是决定乳癌播散的关键分子[26]。IRS蛋白是IGF-IR发挥生物学作用所必需的介导因子。

3.3性激素的调节 乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，大多数乳腺癌发病是通过性激素相关途径发挥作用。参加2010年美国内分泌学会的专家在外源性雌激素疗法会增加乳腺癌风险这一观点上已达到共识[27]。有研究表明，乳腺癌的发生不会使体内雌激素水平显著增高。内源性雌二醇和雄激素及性激素结合蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)可以导致绝经后妇女乳腺癌发病率升高[28]。目前,多数学者认为雌激素可以通过基因毒性和雌激素受体，介导细胞增殖从而引起乳腺癌的发生。

SHBG结合雌激素是一种保护因素，SHBG可以减弱雌激素介导的细胞增殖反应并且可以与雌激素竞争拮抗雌激素通道[29]。如果SHBG结合雌二醇水平升高，则游离雌二醇和生物活性雌二醇的水平便会下降，从而使其致癌性降低。

大量研究表明,高胰岛素血症与性激素异常可同时存在,最终导致体内高雌激素水平,从而促进乳腺癌的发生。胰岛素可刺激卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞产生雄激素,并且可以在芳香化酶的作用下转变为雌激素。在T2DM患者中，IR不仅能使肝脏合成SHBG和白蛋白的能力降低，而且导致血游离雌激素水平上升，还可以促进雄激素合成，雄激素可竞争性结合SHBG，从而进一步升高循环中游离雌激素水平[30]。McCance等[31]研究证实,胰岛素能使性激素结合蛋白水平下降,从而使游离的性激素水平上升,高雌激素环境可促进乳腺癌的发生。

3.4脂肪细胞因子的作用 脂肪组织是人体重要的内分泌器官，可以分泌多种肽类物质其对全身各器官,包括脂肪组织本身具有重要的调节功能。

瘦素与其受体结合在乳腺癌的病程发展和癌细胞侵袭性方面起着重要的作用。它可以促进乳腺癌细胞的分裂、增殖、浸润、迁移及血管内皮生长因子表达与组织微血管的形成。血管内皮生长因子可以促进肿瘤组织内血管生成，从而加速肿瘤细胞增殖的作用。瘦素还可促进雌激素及雌激素受体的增加，促进乳腺癌细胞的生长、分化、增殖。Dieudonne等[32]发现，人乳腺癌MCF-7细胞表达瘦素受体,瘦素可影响人乳腺MCF-7细胞的生长。Okumura等[33]进一步检测了瘦素可以上调细胞周期调节蛋白、灭活细胞周期抑制因子，影响人类乳腺癌细胞MCF-7的促分裂时间、DNA复合酶、细胞周期CDK2和细胞周蛋白D1的表达相关蛋白的水平和蛋白激酶C,结果提示高瘦素血症能够通过加速乳腺癌细胞的生长周期而促进肿瘤细胞生长。

胰岛素是血浆瘦素水平的决定因素，它可引起脂肪细胞瘦素基因mRNA合成增加,从而引起瘦素合成增加，瘦素能够抑制胰岛β细胞生物合成和胰岛素的分泌。瘦素与胰岛素互为正负反馈关系，共同构成脂肪-胰岛素轴。此外，瘦素还参与胰岛素调节的细胞间信号转导通路的调控。在T2DM患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻,导致瘦素抵抗,而瘦素抵抗又促进瘦素大量分泌,最终导致高瘦素血症。

肿瘤坏死因子可以诱导乳腺癌上皮细胞等恶性肿瘤细胞增殖，并促进血管再生、肿瘤细胞侵袭和转移。近年来发现肿瘤坏死因子α不仅可以干扰胰岛素信号转导通路，促进脂肪细胞的分解代谢，还可通过瘦素等介质表达的影响而引起IR。

乳腺癌等肿瘤细胞在增殖、浸润过程中可以产生和分泌内源性白细胞介素6，其是恶性肿瘤进一步恶化的标志之一，该水平急剧升高可降低胰岛素抑制肝糖异生。离体实验发现，白细胞介素6能刺激人乳腺癌细胞转移,且乳腺癌患者血白细胞介素6水平高与癌转移有关[34]。

脂联素是一种胰岛素超敏化激素,有增加胰岛素敏感性和保护胰岛β细胞的功能，还可抑制胰岛素与雌激素的协同作用，促进有丝分裂加强胰岛素的糖元异生，从而抑制肝糖原酶生成，是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。脂联素通过其受体可直接抑制乳腺癌细胞增殖，低脂联素血症可以增加乳腺癌患病风险及淋巴结转移。脂联素可通过提高环腺苷酸水平提高蛋白激酶活性，从而发挥其抑制肿瘤细胞生长的作用。Li等[35]认为，人乳腺癌MCF-7细胞表达脂联素受体,与脂联素结合后会反馈抑制脂联素生成。脂联素还具有抗血管生成的作用,Dieudonne等[36]发现，在鼠肿瘤模型中脂联素对血管发生有负调节作用,脂联素抑制内皮细胞分裂与迁移,促进内皮细胞凋亡抑制血管新生从而抑制原发瘤生长。

4 糖尿病的治疗对乳腺癌的影响

二甲双胍是一种常用于T2DM治疗的药物，它可通过提高胰岛素敏感性和降低血胰岛素水平，除发挥降糖作用外，还有降低乳腺癌发生的作用。Bodmer等[37]的研究发现，服用二甲双胍5年以上能降低女性患乳腺癌的风险。同时患有T2DM的乳腺癌患者，口服二甲双胍降血糖治疗者预后得到改善。Jiralerspong等发现[38]，糖尿病患者使用二甲双胍能够降低癌症发病率和病死率，合并糖尿病的乳腺癌患者在新辅助化疗的同时服用二甲双胍比不服用二甲双胍者病理完全缓解率高。其作用机制可能与激活腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)通路、干扰细胞周期蛋白D和周期素依赖性激酶4/6复合物(CDK4/6)对G1/S期转录的调控、诱导细胞周期停滞、选择性杀伤乳腺癌干细胞有关。

5 结 语

乳腺癌和糖尿病均是当今社会的多发病，并且有逐年增高的趋势，两者之间的关系近年来广泛讨论。T2DM可能是乳腺癌的一个潜在预后不良的因素，它可能会增加乳腺癌的发病风险和死亡风险，是乳腺癌患者复发和转移的独立危险因素。但一些研究并没有分析相应混杂因素的影响，T2DM引起乳腺癌发生的相应机制的研究还不够深入，这些都有待于进一步研究，以便于提高临床医师对T2DM本身及其治疗对乳腺癌影响的认识水平，为合并糖尿病的乳腺癌患者选择合理的治疗方案提供依据。

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