原发性肝癌外科治疗及非手术治疗研究进展

陆世锋(综述)，赫 军(审校)

(广西中医药大学第一附属医院肝胆外科，南宁 530023)

原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，流行病学研究证实，全球每年新增肝癌患者62.6万例[1]，其中我国每年约有45%的新增病例[2]。近20年来，肝癌患者的病死率也呈上升趋势，已成为我国第2位恶性肿瘤致死原因[3]。肝癌的治疗从最初大肝癌的规则性切除发展为肝移植、小肝癌的局部切除、复发肝癌的再切除及肝癌的二期切除、肝癌的综合治疗及肝癌转移、复发的防治等[4]。尽管肝癌治疗的新技术及新方法层出不穷，治疗效果也得到显著改善，但就肝癌整体而言，其治疗效果仍不理想。现总结近10年来肝癌的手术治疗及非手术治疗方法，报道如下。

1 外科治疗

1.1肝切除术 自1888年Langebuch首先成功施行肝左叶切除术以来，肝脏外科经历了对肝脏解剖学深入认识和现代影像学技术使得肝脏疾病得以确诊并准确施行手术的两个发展高潮[5]。目前临床普遍认为手术切除肿瘤为治疗肝癌的首选方法，并逐渐朝尽可能延长患者生存期、提高患者生活质量及辅助其他综合治疗手段等方面发展。

目前对于手术切除范围尚未达成一致意见。临床研究显示[6]，我国大约85%的肝癌患者有较为严重的肝硬化，行规则、大范围的肝叶切除易导致肝脏代偿功能严重不足；而在慢性肝炎及肝硬化时，行局部根治切除可显著提高肝癌的切除率、降低手术病死率可获得与规则性肝切除相同的远期疗效[6]。也有学者指出，在肝功能允许的条件下，尽可能按肝段切除，不仅可减少术中出血及术后并发症，而且可保留最多的非肿瘤组织，降低了肝衰竭的发生率[7]。Oh等[8]比较了解剖性肝癌切除术组及非解剖性肝癌切除术组患者的术后生存情况，结果显示，两组患者术后总生存率、肿瘤局部复发率的差异无统计学意义，解剖性肝癌切除术组患者术后无瘤生存率高于非解剖性肝癌切除术组。

肝癌切除的手术适应证较之前相应扩大。既往认为不可切除的肝癌，当患者一般情况良好、无明显心、肺、肾等脏器病变、肝功能正常或有轻度损害、肝功能分级为Child-Pugh A级或肝功能分级为B级，经短期护肝治疗后恢复至A级、肝储备功能基本在正常范围、无不可切除的肝外转移性肿瘤等时，目前认为均可作姑息性肝切除[9]。

1.2肝移植术 肝癌具有多中心的特性，采用肝移植治疗可将肿瘤、肝硬化及其他肝脏病变全部切除，改变肿瘤生长的环境，提供了根治性切除多病灶、多叶分布肿瘤的可能。同时通过肝移植可彻底治愈肝硬化，避免肝储备功能不足引起的肝切除术后肝衰竭，可有效解决肝硬化门脉高压症及并发症。但肝移植同时存在肝来源匮乏、难以避免移植排斥反应、术后易发生胆管及胆管感染并发症、需终身服用免疫抑制剂和治疗费用昂贵等弊端[10]。目前关于肝癌患者肝移植术的选择标准存在较大争议，主要有米兰标准、匹兹堡标准、加利福尼亚标准、中国的上海复旦标准等。其中米兰标准已被米兰标准创始人证明肝癌肝移植的生存率同良性肝病移植后生存率相似，是最佳肝移植标准[11]，但Nouhaud等[12]比较了不同适应证标准对肝癌肝移植预后的影响，用Kaplan-Meier法统计分析了不同病例入选标准对肝癌肝移植术后生存率及无瘤生存率的影响。结果显示，93例米兰标准术后1、2、3年生存率分别为86%、77%、77%，无瘤生存率为91%、86%、86%；131例加利福尼亚标准术后生存率为90%、83%、83%，无瘤生存率为92%、89%、89%；207例匹兹堡标准生存率为84%、74%、67%，无瘤生存率为85%、83%、73%；上海复旦标准生存率为88%、80%、80%，无瘤生存率为90%、88%、88%。结果显示，上海复旦标准扩大了肝癌肝移植适应证的范围，且并未降低术后总体生存率及无瘤生存率，较米兰标准等更符合中国国情。

2 肝癌的非手术治疗

2.1微创治疗 随着微创技术的不断发展，肿瘤的微创治疗已由传统的肿瘤介入放射学发展为CT、数字减影血管造影、B超等引导的微创治疗等，包括消融治疗、放射治疗的微创导入等多种治疗方法[13]。目前，肿瘤微创治疗术大体可分为血管性微创治疗及非血管性微创治疗两大类，有经皮射频消融治疗、血管内栓塞术、血管内药物灌注术、放射性粒子组织间植入治疗等。Touchefeu等[14]比较了经肝动脉栓塞化疗、无水酒精注射、射频消融及氩氦刀冷冻治疗原发性肝癌的近期疗效。结果显示，小肝癌4种微创疗法的近期生存率差异无统计学意义；无水酒精注射组治疗后的肿块缩小率优于经肝动脉栓塞化疗组和氩氦刀冷冻组，射频消融组优于经肝动脉栓塞化疗组；经肝动脉栓塞化疗组与射频消融组的大肝癌近期生存率差异无统计学意义，两组显著优于无水酒精注射组及氩氦刀冷冻组，无水酒精注射组与氩氦刀冷冻组的近期生存率之间的差异无统计学意义；经肝动脉栓塞化疗组和氩氦刀冷冻组治疗后的肿块缩小率优于射频消融组。

2.2放射治疗 放射治疗是通过各类放射线及粒子束等治疗恶性肿瘤的一种方法。适用于直径5 cm以下的T1、T2期肿瘤患者及直径>5 cm的T3期、对邻近脏器有浸润的T4期肿瘤患者[15]。目前临床应用较广泛的放射治疗为三维适形放射治疗，主要利用CT图像重建三维的肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，使得高剂量区的分布形状在三维方向上与靶区形状一致，从而使得病灶周围正常组织的受量降低。郑青平等[16]比较了三维适形放射治疗与经皮肝动脉化疗栓塞术+三维适形放射治疗在治疗原发性肝癌中的临床效果，结果显示，三维适形放射治疗组与三维适形放射治疗+经皮肝动脉化疗栓塞术组近期疗效分别为83.6%、87.1%，1、2、3年生存率分别为89.6%、53.7%、22.4%和90.3%、51.6%、25.8%，提示三维适形放射治疗可作为非手术治疗原发性肝癌的有效方法之一。

2.3经导管肝动脉化疗栓塞术 化学治疗是将药物经血管带到全身，使体内细胞受到破坏的一种治疗方法。长期化疗的不良反应明显，因此在开始治疗前需明确诊断，多发性骨髓瘤及恶性组织细胞瘤须有血液学及骨髓细胞学诊断，恶性淋巴瘤与其他实体瘤须有局部组织病理诊断[17]。经导管肝动脉化疗栓塞术广泛应用于失去手术机会的中、晚期肝癌患者的临床治疗中，它是一种将明胶海绵碎粒与化疗药混合物注入肝癌的供血动脉内的化疗方式，大量临床研究证实，经导管肝动脉化疗栓塞术的疗效优于全身化疗及单纯动脉灌注化疗，尤其对于有包膜的癌灶效果更佳。Dekervel等[18]探讨了经导管肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床效果，采用碘化油经导管肝动脉化疗栓塞术治疗无法进行手术治疗的肝细胞癌，结果显示，采用经导管肝动脉化疗栓塞术后患者复发的间隔时间明显延长，1、2年生存率分别为74.5%和55%，提示经导管肺动脉化疗栓塞术是术后复发肝癌患者必要的治疗手段。

2.4生物治疗 在现代分子生物学技术及基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第4种模式，包括分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等[19]。分子靶向治疗针对性强，不良反应少，可控制肝癌细胞的增殖、预防或延缓复发转移。在基因治疗中，靶基因的选择及载体的有效性、安全性及导向性等方面为治疗关键。Lai等[20]探讨了经肝动脉介入化疗联合DC-CIK生物治疗原发性肝癌的近期疗效，结果显示，经肝动脉介入治疗联合DC-CIK生物治疗组的有效率及疾病控制率与介入治疗组的差异无统计学意义，联合组甲胎蛋白水平下降率、Karnofsky评分改善率、体质量增加率、疼痛缓解率及核仁形成区嗜银蛋白(Ag-NORs)的I.S%(细胞核仁银染面积与细胞核面积比值)均值均高于对照组，两组在骨髓抑制率、胃肠道反应等方面的差异无统计学意义。提示DC-CIK生物治疗可提高肝癌介入治疗的短期疗效，无明显不良作用，并可提高患者的生存质量。

2.5中医中药治疗 中医学认为肝属足厥阴经，与胆相表里。肝癌的发生与感受湿热邪毒或长期饮食不节、嗜酒过度、肝气郁滞、结而成积等导致机体阴阳失衡的因素有关。中医药可应用于无法进行手术治疗的晚期肝癌患者，但远期疗效仍不理想。各种中药治疗方案临床报道的疗效差异较大，可能与影响肝癌疗效的因素和各研究者所选的研究对象状态不一致有关[21]。张海等[22]比较了疏肝健脾中药与介入治疗对原发性中、晚期肝癌患者的治疗效果，结果显示，中药组在改善临床症状、提高患者免疫功能及生活质量、保护肝功能及骨髓功能、降低甲胎蛋白水平等方面显著优于介入治疗；近期治疗有效率差异无统计学意义，中药组1、3、5年生存率显著高于介入治疗组。提示疏肝健脾中药在减轻介入治疗不良反应的同时，可显著提高患者的生活质量，延长中、晚期肝癌患者的带瘤生存期。

3 小 结

在恶性肿瘤中，肝癌的生存期短、病死率高，是一种治疗较为困难的恶性疾病。肝癌治疗疗效的提高和患者生活质量的改善取决于基础与临床等多个方面研究水平的提高。未来对肝癌的治疗研究方向仍需强调早预防、早诊断、早治疗。肝癌的治疗模式及重点随着外科技术的不断进步会有所调整，部分小肝癌的外科治疗将被微创治疗取代，同时外科治疗、微创治疗、放疗、化疗、生物治疗等肝癌规范化综合序贯治疗也会逐步完善。

[1] Parkash O,Hamid S.Are we ready for a new epidemic of under recognized liver disease in South Asia especially in Pakistan? Non alcoholic fatty liver disease[J].J Pak Med Assoc,2013,63(1):95-99.

[2] Yoshimoto S,Loo TM,Atarashi K,etal.Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome[J].Nature,2013,499(7456):97-101.

[3] Agopian VG,Kaldas FM,Hong JC,etal.Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis:the new epidemic[J].Ann Surg,2012,256(4):624-633.

[4] 樊嘉，周俭，徐泱，等.肝癌肝移植适应证的选择：上海复旦标准[J].中华医学杂志，2006，86(18)：1227-1229.

[6] Nishida S,Levi DM,Tzakis AG.Liver natural killer cell inoculum for liver transplantation with hepatocellular carcinoma[J].Curr Opin Organ Transplant,2013,18(6):690-694.

[7] 张春红，马爱民，李盛坤.原发性肝癌肝段切除术的疗效观察[J].中国普通外科杂志,2011,20(1):102-103.

[8] Oh SY,Kwon S,Lee KG,etal.Outcomes of minimally invasive surgery for early gastric cancer are comparable with those for open surgery:analysis of 1,013 minimally invasive surgeries at a single institution[J].Surg Endosc,2014,28(3):789-795.

[9] Baran TM,Foster TH.Recovery of intrinsic fluorescence from single-point interstitial measurements for quantification of doxorubicin concentration[J].Lasers Surg Med,2013,45(8):542-550.

[10] 尤振宇，苏晓辉，刘洋.DC-CIK生物治疗联合肝动脉灌注化疗治疗肝癌的短期临床观察[J].河北医药，2013,35(11)：1626-1628.

[11] 葛勇胜,许戈良.原发性肝癌肝移植治疗现状与展望[J].医学综述,2007,13(19):1443-1445.

[12] Nouhaud E,Créhange G,Cueff A.Stereotactic Body radiation therapy for liver tumors with or without rotational intensity modulated radiation therapy[J].BMC Res Notes,2013,6(1):492.

[13] Fontenot JD,Klein EE.Technical challenges in liver stereotactic body radiation therapy:reflecting on the progress[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,87(5):869-870.

[14] Touchefeu Y,Archambeaud I,Landi B,etal.Chemotherapy versus self-expanding metal stent as primary treatment of severe dysphagia from unresectable oesophageal or gastro-oesophageal junction cancer[J].Dig Liver Dis,2014,46(3)：283-286.

[15] Suzuki S,Shibata K,Kikkawa F,etal.Significant clinical response of progressive recurrent ovarian clear cell carcinoma to glypican-3-derived peptide vaccine therapy:Two case reports[J].Hum Vaccin Immunother,2013,10(2):158-159.

[16] 郑青平，陈龙华，吴德华.原发性肝癌三维适形放射治疗和介入治疗加放疗的疗效比较[J].中国肿瘤临床，2012,32(21)：1239-1241.

[17] Sukowati CH,Tiribelli C.The biological implication of cancer stem cells in hepatocellular carcinoma:a possible target for future therapy[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2013,7(8):749-757.

[18] Dekervel J,van Malenstein H,Vandecaveye V,etal.Transcatheter arterial chemoembolization with doxorubicin-eluting superabsorbent polymer microspheres in the treatment of hepatocellular carcinoma:midterm follow-up[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(2):248-255.

[19] Yang XB,Long SQ,Wu WY,etal.The distribution of Chinese medicine syndrome types in primary liver cancer and their differences of the survival time:a clinical study[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2013,33(7):911-914.

[20] Lai JN,Tang JL,Wang JD.Observational studies on evaluating the safety and adverse effects of traditional chinese medicine[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:697893.

[21] 徐燕立，孟志强，刘鲁明.中药抗肝癌复发和转移的实验研究进展[J].中华中医药杂志，2010,25(10)：1634-1637.

[22] 张海，刘秀芳，赵增虎，等.疏肝健脾中药配合介入疗法治疗中晚期肝癌的临床研究[J].中西医结合肝病杂志，2009,19(1):16-18.