乳腺癌的分子分型的临床病理特点

刘现栋(综述)，李 明(审校)

(首都医科大学潞河教学医院普外三病区，北京 101149)

乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，严重危害女性身心健康[1]。乳腺癌的主要临床表现是无痛性乳房肿块，一部分无症状患者通过体检时的影像学检查发现。对乳腺癌的治疗，经过长时间的探索和总结，已经达到了较高水平，但仍然有一些问题未能圆满解决，常将治疗反应及预后的差异归结为乳腺癌的异质性[2]。随着分子生物学及其他基础科学的飞速发展，尤其是基因科学的发展，人们将肿瘤的差异归结为基因水平的差异导致肿瘤生物学表现的迥异，从而出现不同的临床表现及预后。近年来,乳腺癌分子分型的研究成为乳腺癌领域的热点，并成功地应用于临床实践中。

1 乳腺癌分子分型的历史

肿瘤的分子分型的概念首先由美国国立癌症研究所在1999年提出，是通过使用分子分析的技术,以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤分类系统。2000年，美国斯坦福大学的Perou等[3]第一次提出乳腺癌分子分型的概念，他们将乳腺癌分为雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性及阴性两组；ER阳性组被称为腔上皮型乳腺癌(luminal型)。ER阴性组被分为3型：人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性型(ER阴性/HER-2阳性)、基底细胞样型及正常乳腺样型。随后又有多名学者通过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型的理论，取得了非常大的进步[4-7]。但是,由于基因芯片技术对标本要求高，操作过程复杂，费用昂贵，且无统一标准，很难应用于临床工作之中。Carey等[5]证实了利用免疫组织化学的方法可以大致替代基因表达谱的分型。免疫组织化学方法简单，便于开展，能被更多的医院所接受，故目前临床上普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分型。虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基于基因芯片技术的结果不完全一致,但前者也基本反映了各分子亚型的临床特征,灵敏度为76%,特异度为100%[8]。2011年3月在St.Gallen国际乳腺癌会议上，乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。Cheang等[9]用ER、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER-2、Ki-67增生指数四种免疫组织化学结果对乳腺癌进行近似分子分型，将其分为：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、基底细胞样型和其他特殊类型。Luminal A型指肿瘤ER和(或)PR阳性,并且HER-2阴性，Ki-67指数<14%；Luminal B型又分为Luminal B型(HER-2阴性)和Luminal B型(HER-2阳性)两种，Luminal B型(HER-2阴性)是指肿瘤ER和(或)PR阳性,并且HER-2阴性、Ki-67指数≥15%；Luminal B型(HER-2阳性)指ER和(或)PR阳性,并且HER-2过表达；HER-2过表达型是指肿瘤HER-2过表达,并且ER和PR阴性；三阴性型指ER、PR、HER-2均为阴性。这一分类方法被特称为“临床病理分类”，目前已被广大医务工作者所认可并接受。

2 乳腺癌各分子亚型所占比例

不同的研究对乳腺癌各分子亚型所占比例的报道不一。Carey等[5]报道,美国Luminal A型乳腺癌约占50.4%，Luminal B型占16.1%，HER-2过表达型占6.7%，基底细胞样型占20%。Kim等[10]研究显示,Luminal A型占44.5%，Luminal B型占7.8%，HER-2过表达型占17.1%，基底细胞样型占14.7%。袁中玉等[11]对1280例乳腺癌进行分析，Luminal型、HER-2过表达型及基底细胞样型分别占55.9%、20.9%、23.2%。Ihemelandu等[12]研究显示,Luminal A型乳腺癌占50%,Luminal B型、基底细胞样型、HER-2阳性型分别为14.1%、23.2%、12.7%。虽然各研究方法不同，研究对象有差异，但不同报道均显示Luminal A型乳腺癌占多数，HER-2过表达型及基底细胞样型相对较少。由预后分析表明，Luminal A型乳腺癌患者预后明显好于其他三种亚型，即乳腺癌中预后较好的类型占大多数，这也可能是乳腺癌总体治疗效果及预后优于其他实体肿瘤的一个重要因素。

3 各分子亚型的临床病理表现

3.1分子分型与组织学分型 各分子亚型中均以浸润性导管癌占优势，Luminal型中病理组织学类型多样[13-14]。浸润性导管癌中50%～67%的病例表现为Luminal型乳腺癌[15],浸润性小叶癌则常表现为Luminal型或基底细胞样型[10,16-17]。HER-2过表达型乳腺癌临床病理常表现为高组织学分级、高侵袭性的多型性小叶癌[15]。在特殊类型中，小管癌、经典小叶癌、浸润性筛状癌、神经内分泌癌和黏液癌多属于Luminal型；大汗腺癌和多形性小叶癌属于HER-2过表达型；而髓样癌、化生性癌和腺样囊腺癌等归属于基底细胞样型[18-19]。

3.2分子分型与发病年龄 由于年龄段分组标准不一，各研究所得出的结论也不一样,到目前为止尚无有力证据证明不同分子分型与发病年龄有关系。袁中玉等[11]研究表明，基底细胞样型乳腺癌年轻患者所占比例较大，<35岁者占13.4%，Luminal型乳腺癌患者年龄偏大，≥35岁者占91.7%。基底细胞样型和HER-2过表达型乳腺癌患者以围绝经期居多，而Luminal型乳腺癌在绝经前者所占比例较低[20]。基底细胞样型乳腺癌发病年龄主要集中在35岁以下和51～65岁，尤其常见于年轻患者[21],且年轻乳腺癌患者预后较差[22]。亦有研究发现，年龄在乳腺癌各分子亚型间的差异均无统计学意义[23]。

3.3分子分型与组织分级 肿瘤的组织学分级与患者预后的关系早已引起广泛的重视。乳腺癌的分化程度与预后有十分密切的关系，但各种分级标准的差异颇大。乳腺癌组织学分级主要从以下3个方面进行评估：①腺管形成的程度；②细胞核的多形性；③核分裂计数。同样，不同分子分型预后差别较大。但两者分类依据不同，组织学分级是依据形态学，而分子分型是依据基因的差异，许多研究证实两者之间有一定联系。Carey等[5]和Hu等[7]的研究均显示乳腺癌分子分型与肿瘤组织分级上的差异有统计学意义。有研究显示，Luminal型乳腺癌病理组织分级多为1～2级，HER-2过表达型多为2～3级，基底细胞样型为3级，且出现推挤式边界，高核分裂活性，坏死。但是,两者之间是通过何种通路进行联系目前还不得而知[24]。

3.4分子分型与肿瘤大小 肿瘤大小一方面与乳腺肿瘤本身的特性有关，一方面与患者对疾病重视程度或受教育程度有关。有些患者对乳腺肿瘤重视不够，早期发现异常却不能及时就诊，造成肿瘤迅速生长，这时方促其就诊，这样人为地拖延了病情。对于一些有自查意识的患者，往往能早期发现肿瘤，使得肿瘤体积较小。所以,肿瘤大小与分子分型的关系受到较大人为因素的干扰。不同研究结果对两者的关系结论迥异[7,12,25]，这可能与其不同的分组方式有关。目前较为普遍的观点是Luminal型肿瘤体积较小，而HER-2过表达型及基底细胞样型肿瘤相对较大。但这一结果有待于更大样本、更权威的研究证实。

3.5分子分型与腋窝淋巴结转移 在临床工作中，常将腋窝淋巴结转移作为不良预后的指标，而不同的分子分型其预后差别较大，对这两者的关系，国内外学者做了许多工作，不同的研究结论不同。但是许多研究证实[3,11,25]，不同分子分型的乳腺癌患者其腋窝淋巴结转移的差异有统计学意义，基底细胞样型乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移的比例要低于其他亚型[25]；HER-2过表达型患者淋巴结阳性者较多[12]。谢文秀等[21]研究表明，表达HER-2的Luminal B1型乳腺癌其腋窝转移率最高，HER-2过表达型、Luminal B2型次之，而不表达HER-2的Basal型、Luminal A型淋巴结转移率低，与国内外研究结论一致，提示HER-2是参与腋窝淋巴结转移的关键因素，不同的ER、PR状态对HER-2阳性患者的腋窝淋巴结转移率也有一定影响，ER、PR同时阳性比单阳性或双阴性更有利于淋巴结转移，但其具体机制目前尚不清楚。

3.6分子分型与TNM分期 美国癌症联合委员会提出的乳腺癌TNM分期是对其进行评价的传统综合评价体系，对可手术的早期乳腺癌，其评价依据主要是肿瘤大小及腋窝淋巴结转移这两者的综合。袁中玉等[11]研究认为，Luminal型乳腺癌的TNM分期较早，而基底细胞样型及HER-2过表达型乳腺癌的分期较晚。这与Luminal型肿瘤体积较小且淋巴结转移较少，而HER-2过表达型及基底细胞样型肿瘤相对较大且淋巴结转移相对较多的结果相一致。这也说明两者在评估预后方面的作用相似。

4 不同分子分型的预后

在四种不同分子分型的乳腺癌患者中，其预后有较大差别。Luminal A型预后最好，基底细胞样型及HER-2过表达型预后最差，Luminal B型仅次于Luminal A型。Ihemelandu等[26]研究显示，基底细胞样型、HER-2过表达型、Luminal A型、Luminal B型的平均生存期分别为63.3、64.4、73.4、77.6个月。Bauer等[27]的研究显示,所有乳腺癌分子亚型中，基底细胞样型和HER-2过表达型预后最差。不同分子亚型乳腺癌患者的复发转移模式也不同,Luminal型易发生骨和胸膜转移,Luminal A型无肺转移；HER-2过表达型与基底细胞样型易发生肺、脑转移，却很少出现骨转移[28]。Ihemelandu等[26]及Haffty等[29]的临床试验结果均显示，基底细胞样型的远处转移显著高于其他亚型。

5 小 结

乳腺癌分子分型的出现及其在临床工作中的广泛应用是乳腺癌治疗领域的一大重要事件，它由分子层面揭示了不同类型乳腺癌的区别，对指导治疗和评估预后起到了重要的作用。不同分子分型乳腺癌的差别不能用几个临床病理指标来简单地解释，其最重要的差别在于对治疗的反应及预后的不同。

但是乳腺癌分子分型仍有一定的局限性，它并不能解释全部乳腺癌异质性的问题。原有的临床病理指标在乳腺癌治疗及预后评估方面的作用不容忽视。以目前人们对乳腺癌的认知水平，两者结合使用对于广大医务工作者来说是最好的选择。同时也期待更多更深入的研究，带给人们更有力的结论。

[1] 王越,徐林，沈春健，等.Gail乳腺癌风险评估模型的临床应用[J].国际病理科学与临床杂志,2010,30(6):473-475.

[2] Anderson WF，Matsuno R.Breast cancer heterogeneity:a mixture of atleast two main types[J].J Natl Cancer Inst,2006,98(14):948-951.

[3] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,etal.Molecular portraits of human breast tumors[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[4] Sorlie T,Tibshirani R,Parker J,etal.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(14):8418-8423.

[5] Carey LA,Perou CM,Livasy CA,etal.Race，Breast cancer subtypes,and survival in the Carolina breast cancer study[J].JAMA，2006，295(21)：2492-2502.

[6] Liu H,Fan Q,Zhang Z,etal.Basal-HER2 phenotype shows poorer survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancer[J].Hum Pathol,2008,39(2):167-174.

[7] Hu Z,Fan C,Oh DS,etal.The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms[J].BMC Genomics,2006:96.

[8] Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K,etal.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.

[9] Cheang MC,Chia SK,Voduc D,etal.Ki67 Index,HER-2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer[J].J Nat Cancer Inst,2009,101(10):731-750.

[10] Kim MJ，Ro JY，Ahn SH,etal.Clinicopatholgic significance of the basal-like subtype of breast cancer:a comparison with hormone receptor and HER-2/ner-over expressing phenotype[J].Hum Pathol,2006,37(9):1217-1226.

[11] 袁中玉，王树森，朱美琴，等.不同分子亚型乳腺癌的临床特征及预后[J].中华肿瘤杂志，2008,30(6):456-461.

[12] Ihemelandu CU,Leffall LD,Dewitty RL,etal.Molecular breast cancer subtype sinprem-enopausal and postmenopausal African-American women:age-specific prevalence and survival[J].J Surg Res,2007,143(1):109-118.

[13] 邬万新，张燕萍，温晓伟，等.乳腺癌上皮间质转化与基底细胞样表型的关系[J].中华病理学杂志，2009，38(8)：519-523.

[14] 陈健，张旭，田茹，等.三联阴性乳腺癌中基底/肌上皮标记的表达[J].诊断病理学杂志，2009，16(5)：330-333.

[15] 赵晶，付丽.乳腺癌的分子分型[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2009，3(2):195.

[16] Sotiriou C,Neo SY,Mcshane L,etal.Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(18):10393-10398.

[17] Charafe Jauffret E,Ginestier C,Monville F,etal.How to best classify breast cancer:conventional and novel classification[J].Int J Oncol,2005,27(5):1307-1313.

[18] 唐平,魏兵，Hicks DG，等.乳腺癌的分子分类及其临床应用[J].中华病理学杂志，2009，38(1)：13-17.

[19] 杨光之，皋岚湘，丁华野.基底细胞样乳腺癌与免疫组化三联阴性乳腺癌[J].诊断病理学杂志，2009,16(1):6-7.

[20] Foulkes WD,Stefansson IM,Chappuis PO,etal.Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst，2003，95(19):1482-1485.

[21] 谢文秀，杨俊兰，焦顺昌，等.乳腺癌分子分型与腋窝淋巴结转移相关性分析[J].军医进修学院学报,2011,32(7):708-710.

[22] Vincent-Salomon A,Gruel N,Lucchesi C,etal.Identification of typical medullary breast carcinoma as agenomic sub-group of basal-like carcinomas,a heterogeneous new molecular entity[J].Breast Cancer Res,2007,9(2):R24.

[23] 连臻强,何洁华,王曦,等.乳腺癌不同分子亚型的临床特点和生存分析[J/CD].中华乳腺癌杂志：电子版,2009,3(2):139.

[24] Schnitt SJ.Will Molecular Classification Replace Traditional Breast Pathology?[J].Int J Surg Pathol,2010,18(Suppl 3):162S-166S.

[25] 张慧明，张保宁，宣立学,等.可手术的不同分子亚型乳腺癌的临床特征和生存分析[J].中华肿瘤杂志,2009,31(6):447-451.

[26] Ihemelandu CU,Naab TJ,Mezghebe HM,etal.Basal cell-like(triple-negative)breast cancer,a predictor of distant metastasis in African in African American women[J].Am J Surg,2008,195(2):153-158.

[27] Bauer KR,Brown M,Cress RD,etal.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative,progesterone receptor(PR)-negative,and HER-2-negative invasive breast cancer,the so-called triple-negative phenotype:a population-based study from the California cancer Registry[J].Cancer,2007,109(9):1721-1728.

[28] Smid M,Wang Y,Zhang Y,etal.Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse[J].Cancer Res,2008,68(9):3108-3114.

[29] Haffty BG,Yang Q,Reiss M,etal.Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(36):5652-5657.