水分散体包衣技术在口服脉冲释药系统中的应用

朱正辉，李 娟

(中国药科大学，江苏 南京 211198)



水分散体包衣技术在口服脉冲释药系统中的应用

朱正辉，李 娟*

(中国药科大学，江苏 南京 211198)

水分散体包衣技术具有安全性好、无污染、能耗低、效率高的优点，具有传统有机溶剂包衣不可比拟的优势，显示出良好的应用前景。对近几年国内外水分散体包衣技术在口服脉冲释药系统中的应用进展进行综述。

水分散体；包衣技术；口服脉冲释药；乙基纤维素；丙烯酸树脂

研究发现，人体具有生物节律性，主要器官如心血管、肺、肝和肾功能在一天内呈周期性变化。许多疾病的发生发作也存在着明显的节律性，如过敏性鼻炎易在清晨发生；骨性关节炎常在晚上9点发作，而类风湿性关节炎常在上午6点到9点之间较为严重等。如果依据疾病的发生规律，将药物设计成“按需给药”方式，则可获得最佳的疗效，最小的不良反应。口服脉冲释药系统(oral pulsatile drug delivery system)是依据此原理设计而成的新型释药系统，为释药系统研究中的热门方向之一[1-3]。

目前，至少有15种关于口服脉冲释药系统相关的专利技术，应用这些专利技术成功上市的产品有100多个。这些释药系统使许多产品在临床上体现出巨大优势。已获得广泛应用的口服脉冲释药技术有：Pulsincap， Diffucaps，CODAS，OROS，IPDAS，GEOCLOCK，Uniphyl，Opana ER等[4]。通过对这些释药系统的分析，可将这些系统分为包衣膜控制型释药系统、定时胶囊塞释药系统、渗透泵释药系统三个类别。而数量上，包衣膜控制型释药系统占多数。

水分散体包衣技术是一种新兴包衣技术。它是将聚合物材料以水为分散介质，加入辅料配制成胶乳或伪胶乳进行包衣，具有安全性好、无污染、包衣液固含量大、易操作、包衣时间短、能耗低的优点，具有传统有机溶剂包衣不可比拟的优势，代表了包衣技术的发展方向。

目前，水分散体包衣技术在口服脉冲释药系统的应用仍处于起步阶段，常用的有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体等。本文就国内外已经报道的水分散体包衣在口服脉冲释药系统中的应用情况作一简单介绍。

1 乙基纤维素水分散体在口服脉冲释药中的应用

乙基纤维素是一种非离子型、非水溶性的纤维素烷基醚，具有耐化学药品、耐盐、耐碱和热稳定的特性，成膜性能好，不易磨损。目前市场主要有FMC公司的Aquacoat ECD和Colorcon公司的Surelease两种现成的水分散体商品供应。应用时可以通过改变乙基纤维素包衣膜厚度，加入各种类型的添加剂如增塑剂、水溶性致孔剂以及控制包衣材料用量来调整乙基纤维素膜的性能，以满足药物释放的要求。

1.1 制备脉冲微丸

1.1.1 酶控释型微丸 酶控释型微丸是利用体内各种酶的作用使药物因膜或载体的侵蚀或降解而释放出来。释药系统进入肠道遇到特异性菌群后，包衣膜或载体被菌群侵蚀而释放药物，多用于结肠定位给药。常用材料为一些多糖类成分，如果胶、壳聚糖等。

徐彦等[5]应用乙基纤维素水分散体包衣技术制备了5-氨基水杨酸(5-ASA)结肠定位脉冲释放小丸。以乙基纤维素水分散体(Surelease)和直链淀粉为控释包衣材料，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，制备混合包衣液，使用流化床包衣设备，控制床内和出口温度分别为35℃和30℃，底喷法包衣，包衣后60℃热处理8h，制成酶控释型结肠定位脉冲释放小丸。制备的小丸在模拟胃肠道上部介质中不释药，在模拟结肠介质条件下3h释药80%以上，10h内释药完全，具有脉冲释药特征。释药时滞由衣膜厚度和衣膜处方组成决定。增加衣膜厚度以及处方中Surlease的用量，可延长时滞。释药机理表明，衣膜中的直链淀粉被结肠菌酶特异性降解而使衣膜破裂释药。

1.1.2 破裂型微丸 破裂型包衣脉冲系统的衣膜在释放介质不溶解，但具有一定的渗透性。与水性介质接触一定时间后，丸芯中的溶胀层物质吸水，片芯产生内压力，使衣膜破裂，药物脉冲释放。

Andrei Dashevsky等[6]用Aquacoat ECD制备了破裂型茶碱和盐酸普萘洛尔两种脉冲释药微丸。微丸结构为：①含药丸芯；②含高效崩解剂和黏合剂的溶胀层；③不被水溶解但水可通透的聚合物衣膜。采用流化包衣法制备，在丸芯上分别包覆药物层、溶胀层和控释层。控释层包衣液乙基纤维素水分散体固含量15%(w/w)，增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯(DBS)，加入量为聚合物干重的25%(w/w)。包衣条件为：投料量600g，进口温度60℃，出口温度36℃，包衣后60℃老化24h。研究发现，药物层载药量、溶胀层崩解剂种类、包衣层厚度对微丸体外释药影响较大。药物的迟滞时间可通过乙基纤维素膜厚度控制，随包衣厚度增加，时滞延长。为考察水分散体脉冲包衣的性能，作者同时进行了有机溶剂包衣。对比发现，使用水分散体包衣制备的乙基纤维素衣膜脆性较好，能快速破裂，利于微丸的脉冲释药，加入抗粘剂滑石粉可进一步改善衣膜的脆性，减小脉冲时滞差异，保证药物只在外层衣膜破裂后才开始释放。

李婷等[7]应用乙基纤维素水分散体包衣技术制成破裂型复方丹参脉冲控释滴丸，体外时滞约4h。张晓晖[8]、李娇[9]等分别应用此技术制成盐酸地尔硫卓脉冲微丸胶囊和扎来普隆脉冲释放微丸。

1.2 制备脉冲释药胶囊

Ahmad Mohamad等[10]应用Aquacoat ECD制备了体外释药具有非pH依赖性的破裂型脉冲释药胶囊。脉冲胶囊为多层膜包衣结构，从里到外分别为溶胀层、控释层。溶胀层使用高效崩解剂作为溶胀材料，如交联羧甲基纤维素钠、低取代纤维素以及羧甲基淀粉钠等。控释包衣为乙基纤维素水分散体，固含量15%(w/w)，增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)，加入量为聚合物干重的25%(w/w)。包衣条件为：进风温度60℃，产品温度40℃，包衣后60℃干燥老化24h。制成的包衣脉冲胶囊，体外时滞可控制在2～6h，且不受介质pH的影响。与有机溶剂包衣对比发现，使用水分散体包衣，达到同样的时滞，包衣增重较高，但迟滞差异受包衣增重影响较有机溶剂小。

2 丙烯酸树脂类水分散体在口服脉冲释药中的应用

丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或其酯类化合物以一定比例共聚而成的一类高分子化合物，商品名为Eudragit®。产品主要有肠溶型材料L、S型，缓释型材料RL和RS等。丙烯酸树脂类包衣材料具有成膜性能好、各型号间混合相容性好、可配制水分散体使用等优点。特别是肠溶性聚合物与其它包衣材料混合时，可对衣膜的理化性质和释药行为进行更精细、更广泛的调整，能得到单一包衣材料难以达到的效果，在脉冲释药系统制备时应用较多。

2.1 制备脉冲包衣片

M. Zahirul I. Khan[11]应用肠溶性材料Eudragit L100-55和Eudragit S100制备了一种美沙拉嗪包衣脉冲释放片。制备方法为：先单独配制Eudragit L100-55和Eudragit S100的水分散体溶液(需分别加入1mol/L的NaOH 或NH4OH中和部分酸性基团)，再将配制好的水分散体溶液以不同的比例混合，加入增塑剂柠檬酸三乙酯及抗黏剂滑石粉后，流化床底喷法包衣，片床温度控制在32～35℃。体外释药测定显示，混合包衣液的组成及包衣增重影响脉冲包衣片体外释药。制备的包衣膜具有pH敏感性，不同的pH介质条件下，迟滞时间不同。Eudragit L100-55和Eudragit S100的比例为1∶5，包衣增重10%时，在pH6.5的释放介质中，时滞约1.5h。通过调整包衣处方中Eudragit L100-55和Eudragit S100的比例，可获得在pH5.5～7.0范围内的特定区段定位释药的性质。

2.2 制备脉冲释药微丸

Yasser El-Malah等[12]应用肠溶材料Eudragit L30D-55和缓释材料Eudragit NE 30D组合制备了一种盐酸维拉帕米包衣脉冲释药微丸。Eudragit L30D-55和Eudragit NE 30D分别以50∶50，67∶33，75∶25及80∶20的比例混合(w/w)。研究发现，Eudragit L30D-55和Eudragit NE 30D可以很好地混合。比例80∶20时， Eudragit L30D-55以分子形态分散于Eudragit NE 30D中。包衣材料组成质量比为75∶25和80∶20时，脉冲释药微丸随着包衣增重的增加(15%～120%)，体外迟滞时间也呈相应增加，最多可达7h。 包衣增重为60%，包衣液的组成为80∶20时，体外迟滞约7h；组成为75∶25，体外迟滞时间仅为3.5h。因此，可通过调整包衣材料组成及包衣增重，获得理想的脉冲时滞微丸。

王爱明等[13]应用 Eudragit L30D-55、 Eudragit L100 与 Eudragit S100 的混合物作为包衣材料，制备了阿莫西林pH 依赖型多重脉冲包衣微丸。Eudragit L30D-55制备的包衣微丸前2h释放量 <10%，而后1h释放量 >75%；Eudragit S100/L100(比例6∶1) 包衣微丸前4h释放量在10%以下，而后1h释放量不低于75%。两种释药行为的微丸组合使用，可发挥阿莫西林最佳的抗菌治疗效果。

张子薇等[14]应用低渗透型Eudragit RS 30D作为包衣材料，成功制备了一种马来酸依那普利脉冲微丸，体内时滞约4h。微丸丸芯中含有机酸和药物。口服进入体内后，在溶解初期，水通过丙烯酸树脂包衣层渗透入系统中，溶解的有机酸与包衣聚合物发生相互作用，使包衣层的通透性增加，水更易渗透进来。水的流入使系统内的药物溶解，产生的压力使包衣膜出现微孔，药物从孔道快速释放。

2.3 制备脉冲释药小片

逄凤娟等[15]采用Eudragit RS 30D为控释包衣材料，以滚转包衣法成功制备盐酸伪麻黄碱脉冲控释小片。小片从里到外分别为含有高效崩解剂的片芯，低黏度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)隔离层和非pH依赖性的材料Eudragit RS 30D控释层。脉冲小片进入胃肠道后，并不立即释药，当胃肠液逐步通过控释包衣层进入片芯后，片芯中崩解剂吸水迅速膨胀，产生一定的溶胀压将外包衣层胀破，药物迅速释放。研究发现，当隔离层增重2%、控释层增重5%、片芯崩解剂用量25%时，脉冲控释小片的体外时滞为6h，并显示出脉冲释药特性。

3 其它水分散体材料在口服脉冲释药系统中的应用

除了乙基纤维素、丙烯酸树酯等高分子材料以外，其它新型载体材料如醋酸纤维素、聚乳酸、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、硅酮弹性体等不断被制备成水分散体应用于口服脉冲包衣释药系统。

4 小结与展望

水分散体包衣技术避免了有机溶剂包衣过程中遇到的安全性、环境污染和劳动保护等问题，具有很多优势。但由于其全水性性质、独特的成膜机理等因素，在实际应用中也存在一定的问题。随着研究的不断深入及新材料，新设备的出现，水分散体包衣技术在口服脉冲释药系统研究中必将获得越来越多的应用。

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(责任编辑：宋勇刚)

Application of Aqueous Polymer Dispersions Coating in Oral Pulsatile Drug Delivery System

Zhu Zhenghui, Li Juan*

(China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,China)

Compared with organic coating, aqueous polymer dispersions coating has been proven to be safe, pollution-free, energy-saving and efficient. It shows vast potential for future use. This review focuses on the applications of aqueous polymer dispersions techniques in the development of oral pulsatile drug delivery systems.

Aqueous Polymer Dispersions； Coating Techniques； Oral Pulsatile Drug Delivery； Ethyl Cellulose； Acrylic Resin

2014-06-13

朱正辉(1986-)，男，中国药科大学硕士研究生，研究方向为药物新剂型与新技术。

李娟(1961-)，女，中国药科大学药教授、博士生导师，研究方向为药物新剂型与新技术。

R943

A

1673-2197(2014)17-0048-03