卒中后抑郁新的病因假说——谷氨酸能障碍

岳莹莹，袁勇贵，张志珺

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常见的神经精神症状之一，属于继发性抑郁。其临床表现与原发性抑郁相似，以心境低落、兴趣下降为主要特征，伴有思维迟缓、睡眠障碍、负罪感，甚至自杀倾向等。不仅影响患者神经功能的康复，而且显著降低患者生活质量，增加卒中病死率[1]。

早期关于PSD的发病机制主要有“卒中部位决定论”与“心理应激决定论”两种各显偏颇的生物学或社会心理学因素的病因假说。随着研究的深入，发现社会心理学、神经解剖学、神经递质、神经内分泌、神经再生、神经营养以及炎症反应等众多机制参与其疾病的发生、发展和临床转归[2]。近年来，伴随离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂氯胺酮的快速抗抑郁作用的出现，谷氨酸（glutamate，Glu）能神经系统在抑郁症及PSD中的作用日益突出，也为抗抑郁治疗带来新的契机[3]。现将谷氨酸循环的生理特点、其在抑郁症及PSD中的病理生理作用，以及谷氨酸系统作为抗抑郁药治疗新靶点进行综述。

1 谷氨酸能系统的特点和谷氨酸循环

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统最重要的兴奋性氨基酸，在脑组织中的浓度显著高于单胺类神经递质。其生理功能包括神经营养、神经重塑和参与记忆认知等，同时，谷氨酸也是潜在的神经毒素，当各种原因引起细胞外谷氨酸大量积聚，使神经元过度兴奋，影响神经元的可塑性以及通过兴奋毒性作用导致脑组织损伤[4]。谷氨酸在中枢神经系统内分布十分广泛，以大脑皮质、海马和纹状体含量最高，而这些脑区与情感和精神活动密切相关。谷氨酸受体几乎分布于所有神经元上，分为离子型受体（ionotropic glutamate receptors，iGluR）、促代谢型受体（metabotropic glutamate receptors，mGluR）和自身受体3种类型。其中iGluR包括NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体、海人藻氨基酸（kainate，KA）受体，经离子通道传递信息。mGluR是G蛋白偶联受体家族，经细胞内第二信使系统发挥生物学作用。近年来NMDA受体、AMPA受体在抑郁症发病机制和抗抑郁作用中引起大家广泛的关注。正常情况下，谷氨酸主要储存于神经末梢内的谷氨酸囊泡中，当冲动传导至谷氨酸能神经元突触，神经末梢发生去极化，将囊泡中的谷氨酸释放至突触间隙。其中一部分与突触后膜的谷氨酸受体结合并发挥信息传递作用，另一部分则通过与突触前膜和胶质细胞膜上的兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporter，EAATs）高亲和力结合，被突触前神经末梢和毗邻的神经胶质细胞重新摄取，迅速终止其作用。神经胶质细胞的重摄取是清除突触间隙谷氨酸、终止内源性谷氨酸兴奋作用的主要途径。神经胶质细胞中存在谷氨酰胺合成酶，在该酶的作用下谷氨酸在胶质细胞中被转化为谷氨酰胺，继而以谷氨酰胺的形式被转运出胶质细胞，重新被谷氨酸能神经元摄取，在突触前神经元末梢经谷氨酰胺酶的作用生成谷氨酸，并储存于谷氨酸能神经末梢囊泡内，完成一次谷氨酸-谷氨酰胺循环[5]（图1），该循环是神经元和神经胶质细胞代谢偶联最重要的途径之一。目前已知的位于细胞膜的EAATs有5种，为EAAT1-5，其中EAAT1和EAAT2主要在星形胶质细胞表达，EAAT1在小脑Bergmann胶质细胞分布特别丰富，EAAT2则主要表达于前脑、海马、大脑皮质和纹状体等部位的星形胶质细胞膜上[6]。EAAT1和EAAT2不仅可单独表达，也可同时表达于同一胶质细胞的不同部位，发挥协同作用，及时清除细胞外过量的谷氨酸，防止过量的谷氨酸扩散到周围神经元引起兴奋性毒性，对神经元起保护作用。

2 谷氨酸及其受体与PSD障碍

图1 谷氨酸-谷氨酰胺循环示意图

大量证据表明抑郁症患者存在谷氨酸递质失衡，临床前期试验和临床试验证实靶作用于NMDA受体可以产生快速抗抑郁作用[7]。抑郁症患者外周血和脑脊液中谷氨酸水平显著增高，且与抑郁症的严重程度呈正相关[8-10]。此外，Hashimoto等[11]的尸检研究也发现抑郁症患者额叶谷氨酸水平升高。随着影像学技术的发展，可在活体中进行特定分子检测的磁共振波谱技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）受到科研者的青睐，Glodzik-Sobanska等[12]的1H-MRS研究发现卒中后10 d的PSD患者谷氨酸和谷氨酰胺混合物（glutamate+glutamine，Glx）/肌酸（creatine compound，Cr）比值显著升高，而4个月后则无显著差异，提示PSD伴随着额叶谷氨酸/谷氨酰胺水平的变化而改变。Wang等[13]则发现在急性缺血性卒中后3个月时，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）＞14的患者前额叶谷氨酸水平显著高于HDRS≤14的患者。以上临床证据显示谷氨酸参与PSD的发生。

那么谷氨酸参与PSD的内在机制是什么呢？多项研究发现NMDA受体拮抗剂在包括高架十字迷宫、悬尾实验和强迫游泳的多种抑郁模型中有较好的抗抑郁作用。NMDA受体插入和缺失在调节中枢神经系统（central nervous system，CNS）突触长度中起重要作用，继而参与情绪与记忆的调节。此外，NMDA受体分布的改变是参与调节突触功能的重要机制[14]。

细胞膜上不同空间位置的NMDA受体有不同的生理功能，谷氨酸与突触间NMDA受体相结合后，可增强环腺苷酸反应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding proteins，CREB）的活性、促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达、促进突触重塑；而与突触外NMDA受体结合，则会使CREB活性及BDNF的表达被抑制，加快细胞的死亡进程[15]。在经过慢性应激暴露的啮齿类动物大脑中出现星形胶质细胞功能失调可能导致细胞外谷氨酸清除机制受损，使膝下扣带回（Brodmann’s 25，BA25）突触外NMDA受体过度活化形成慢性平衡失调。此外，突触外NMDA受体大多邻近神经胶质细胞，促使星形胶质细胞谷氨酸释放也造成了该受体的慢性持续活化[16]。因此，突触和突触外NMDA受体调节失衡在抑郁症的谷氨酸假说中起着举足轻重的作用。

3 谷氨酸、膝下扣带回和PSD障碍

BA25位于扣带回胼胝体尾部毗邻旁中回的一个狭小脑区。Liotti等[17]研究发现悲伤伴随着该脑区活性的改变。神经影像学研究也发现BA25参与抑郁症的病理生理且是神经调节治疗的靶标。BA25与抑郁症环路脑区如内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC），腹内侧纹状体（ventromedial striatum，VMStr），丘脑背内侧核（mediodorsal nucleus of the thalamus，MD）和背侧中缝核（dorsal raphe nuclei，DRN）广泛相连。谷氨酸诱导的BA25高活性抑制了奖赏环路和目标导向行为相关脑区的功能，从而产生一系列症状群：快感缺失，精神运动迟滞和动力不足等。BA25连接了谷氨酸通路相关的其他脑区来影响抑郁症患者的行为，Segal等将微探针置于包括内侧前额叶皮质在内的连接谷氨酸能到BA25的脑区，发现BA25高活性可以导致抑郁症环路中其他脑区多巴胺和色氨酸的大量释放。抗抑郁药物治疗、深部大脑刺激和电休克治疗均降低BA25高活性，对BA25进行慢性深部刺激对难治性抑郁有效[18]。令人兴奋的是，氯胺酮产生快速而持久的抗抑郁作用也使BA25脑区的活性快速下降[19]。综上，谷氨酸诱导的BA25区突触外NMDA高活性是抑郁症的重要病因学机制。此外，导致体内谷氨酸升高的疾病如炎症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、类风湿性关节炎、慢性疼痛、糖尿病等也是抑郁症发生的危险因素[20-21]。

4 与谷氨酸系统相关的新型抗抑郁药

4.1 以NMDA受体拮抗剂为靶点的抗抑郁药 自从Berman将氯胺酮用于抑郁症患者之后，揭开了其抗抑郁疗效研究的热潮[22-23]，起初其内在的生物学机制尚不清楚，随着研究的深入，Li等[24]发现氯胺酮通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路增加突触信号相关蛋白和增加突触数量及功能。NMDA受体拮抗剂通过弱化、阻断和重新分布BA25区突触外NMDA受体，同时刺激突触AMPA受体增加前额叶突触相关蛋白和树突棘数量产生抗抑郁作用。其他非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801和特异性的NMDA受体2B（NR2B）拮抗剂Ro25-6981也有抗抑郁作用，但与氯胺酮相比，其抗抑郁作用持续时间较短。

NMDA受体的甘氨酸-B位点部分激动剂D环丝氨酸（D-cycloserine，DCS）也有抗抑郁效应[25]。其作用机制可能是甘氨酸抑制5，7二氯犬尿喹啉酸（5，7-dichlorkynurenic acid，5，7-DCKA）结合NMDA受体甘氨酸-B的能力下降，从而降低NMDA受体功能。但Heresco-Levy等[26]通过对难治性抑郁进行DCS研究，发现其与安慰剂之间无显著性差异。

4.2 以增强EAAT活性为靶点的抗抑郁药 临床研究显示利鲁唑对单相抑郁患者有抗抑郁疗效，但其内在机制存在争议[27-28]。早期研究认为利鲁唑通过抑制电压依赖的离子通道抑制谷氨酸的释放，后来Fumagalli等[29]发现GLAST、GLT-1和EAAC1（EAAT在啮齿类动物中的结构类似物）3种亚型转运体的谷氨酸清除率均显著提高，提示利鲁唑可能是通过诱导谷氨酸转运体构象发生变化，而改变对谷氨酸的再摄取能力。因此可能代表通过调节胶质细胞而增强谷氨酸清除的新型抗抑郁药[5]。

5 小结

谷氨酸障碍可能也是PSD发病机制中的重要环节之一，针对此靶点的抗抑郁药研究也在如火如荼的进行，如何实现抗抑郁药的快速起效和持久维持，仍然是当前研究的热点，而谷氨酸系统有可能成为实现该目标的突破点。需要更多的实验为临床应用提供全面的研究证据。

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