变革创新，开启ASCVD防治新时代——2013 AHA/ACC降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险胆固醇治疗指南述评

王拥军

自2 0 01年美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治疗组第3版指南（Adult Treatment PanelⅢ，ATP Ⅲ）颁布，2004年发布更新之后，我们期待多年的ATP Ⅳ指南并未在预期中到来，取而代之的是在2013年11月美国心脏病学学会（American College of Cardiology，ACC）科学年会上颁布的2013版美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/ACC降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）风险胆固醇治疗指南。该指南由曾领导美国预防、检测、评估与治疗高血压联合委员会（Joint National Committee，JNC），ATP系列指南编写的美国国家心脏、肺和血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）发起，经过对现有循证医学证据的系统性回顾、分类与筛选，由ACC与AHA专家组撰写并联合发布。与以往指南相比，该指南有3个显著的变化：①在ASCVD二级预防中低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）与非高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）目标值的证据；②在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据；③在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性。该指南“颠覆”了以往的治疗观点，对以上问题的诠释令人耳目一新，但又引人深思[1]。

1 治疗目标更加明确：直指ASCVD

如果说既往卒中相关指南谈到的他汀治疗人群为“非心源性缺血性卒中”不够明确的话，该指南最大的亮点即明确和强调了他汀的强适宜人群是具有动脉粥样硬化性心（脑）血管病的群体，包括既往已有ASCVD[如心肌梗死，缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）］的患者以及高风险人群。与以往的指南不同，该指南没有再对血脂紊乱及心血管疾病之间的关系进行赘述，而是开门见山地提出降胆固醇治疗的目的：降低ASCVD风险，其中明确定义了动脉粥样硬化源性的缺血性卒中/TIA属于ASCVD风险管理的范畴，而ATP Ⅲ中仅指冠状动脉心脏病（coronary heart disease，CHD）。尽管名为“降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险胆固醇治疗指南”，该指南指出不应将患者动脉粥样硬化的评估作为采取何种降脂治疗方案的指导，也不推荐常规检测颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平等替代指标来评估ASCVD风险，而是提出了一个全新的以降低ASCVD风险作为降胆固醇治疗目标的理念。

表1 各类他汀的高质量RCT研究列表

2 治疗理念更加积极：以高质量随机对照试验研究和Meta分析为依据，放弃LDL-C靶目标值

经过5年时间，该指南以系统性综述、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）及其Meta分析的数据为依据所提示，在治疗获益的患者中，ASCVD事件的减少是通过使用最大耐受剂量他汀强化治疗而实现的，没有RCT提示LDL-C/非HDL-C应达到某种特定的目标值而带来事件的降低，并且无法评估达到一个更低的目标值能够带来多少额外的ASCVD风险降低（表1）。到目前为止，没有临床试验设计是对滴定他汀剂量达到LDL-C或非HDL-C特定目标值来进行事件的评估。而LDL-C监测的目的也从评估降脂治疗效果转变为评估患者对治疗的依从性及对药物的生物反应性。

此外，专家组发现在LDL-C达标后，使用非他汀药物进一步降低非HDL-C，未能进一步降低ASCVD事件。

我们既往“降脂达标”治疗模式已沿用了15年，放弃以LDL-C目标值达标的模式会有一定的困难。但众多的高质量研究证据明确证明ASCVD事件的降低是通过最大可耐受的他汀治疗强度实现的[2]。

3 治疗人群特征更加简化：将适合他汀治疗的人群简化为四类，并对不同类别患者推荐不同他汀治疗强度

无论是他汀降脂的一级预防指南，还是二级预防指南，所覆盖的不同特征的人群中，他汀启动的阈值以及治疗的目标值各异，这给临床医生的日常工作带来一定的困难。

该指南另一个重要的更新是，强调他汀单药治疗对降低ASCVD事件的重要意义，明确推荐了四类他汀治疗获益人群（即四类人群），从某种程度上来说，简化了选择降脂治疗的依据：

（1）临床确诊的ASCVD者；

（2）原发性LDL-C升高≥190 mg/dl、年龄≥21岁者；

（3）无ASCVD的糖尿病，年龄在40～75岁之间，LDL-C在70～189 mg/dl之间者；

（4）无ASCVD或糖尿病，年龄在40～75岁之间，LDL-C在70～189 mg/dl之间，10年ASCVD风险≥7.5%者。

对于各类患者人群，该指南推荐采用不同强度的他汀治疗方案（即三类他汀），以实现最大临床获益（表2）。

4 治疗安全性更加谨慎：特别提及他汀相关的脑出血及亚裔人群的使用

在他汀安全性方面，与我国今年发表的《2013他汀类药物防治缺血性脑卒中/TIA专家共识》的内容总体一致：长期使用他汀类药物总体上是安全的[3]。值得一提的是，该指南中特别提及他汀相关的脑出血及亚裔人群的使用。现有资料表明，针对一级预防人群，他汀类药物不增加颅内出血风险；针对二级预防人群，尽管总体人群不增加颅内出血风险，且出血风险与降脂强度不相关[4]。但对于二级预防人群中一些出血风险高危的个体，应根据临床具体情况，权衡风险和获益，个体化使用他汀并合理监测。而对于亚裔人群的使用问题，确有披露他汀在亚洲人群中全身药物暴露量增加[5]；根据现有数据，目前拥有亚洲人群安全性证据的他汀为阿托伐他汀，结果提示在亚洲人群中的安全性与总体研究人群的安全性相似[6]；研究证实其肝脏安全性与安慰剂无显著差异，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）数据也提示，其肾脏与肌肉不良事件报告率安全性优于其他强效他汀[7]。

表2 指南推荐不同他汀的治疗强度

此外，对于一级预防，指南推荐使用汇总队列风险评估方程（Pooled Cohort Equations）来评估患者未来10年的ASCVD风险（首次发生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性卒中的风险）。该方法的评估因素纳入了性别、年龄、种族、甘油三酯（triglyceride，TC）、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟等。该指南推荐适用于评估LDL-C水平为70～189 mg/dl患者的ASCVD风险，用于指导是否启动他汀治疗；以及评估糖尿病患者的风险，用于指导他汀治疗强度。尽管这是在Framingham评估基础上的一项重大更新，也纳入了更多的风险评估因素，但在国外对于这一评估方法仍存在着争议。有专家指出新的风险评估模式将“过度预测”患者的ASCVD风险[8]，对于我国患者，这一模型是否能够应用于临床仍需要进一步的探索。

该指南的发布似乎提示着“LDL-C目标值”时代的终结，取而代之的是以降低ASCVD风险从而使患者获益为目标的崭新治疗策略。“四类人群，三类他汀”的提出基于现有最高质量的循证医学证据，解决了“哪种人群”应该接受“哪类药物”的“何种强度”的治疗才能达到最终减少ASCVD事件的目标，超越降脂本身，直达患者最终临床获益。尽管该指南未对非他汀药物进行常规推荐，但并不表明对于他汀治疗不耐受的患者就不能使用非他汀类药物。在高危人群（包括四类人群中前三类）中，如果对他汀治疗的反应效果不佳，或不能耐受推荐的他汀治疗强度，或完全不能耐受者可以考虑补充非他汀类药物治疗。对于我们来说，新的指南可以说是开启了一个全新的，以关注患者获益为核心的治疗理念，是降胆固醇治疗的一个重大飞跃，对于临床数据依然欠缺的我国有着非常重要的参考价值。

但由于该指南制定的依据多来自西方国家的循证证据，东西方患者的体质特征以及国情等存在差异，我们不能完全照搬国外的理论，需要结合我国ASCVD的实际情况、人群特点，对不同患者采取个体化治疗方案，在实现患者最大获益的同时，也要认真做好中国的研究，积累我们自己的数据，更新指南，指导实践！

1 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2013 Nov 7. [Epub ahead of print].

2 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet, 2010,376:1670-1681.

3 他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组. 他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识[J]. 中国卒中杂志, 2013, 8:565-575.

4 Mckinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage:a meta-analysis of 31 randomized controlled trials[J]. Stroke, 2012, 43:2149-2156.

5 CRESTOR (rosuvastatin calcium) tablets Prescribing Information[EB/OL]. (2013-08). http://www1.astrazeneca-us.com/pi/crestor.pdf.

6 Chan J, Bao W, Fayyad R, et al. Safety of atorvastatin in Asian patients within clinical trials. POSTER:GW23-e2689[R]. Beijing:the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology, 2012.

7 Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, et al. A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class[J]. PLoS One. 2012, 7:e42866.

8 Riordan M. How Good Is the New ACC/AHA Risk Calculator?[EB/OL]. (2013-11-18). http://www.medscape.com/viewarticle/814579.