强化他汀治疗在急性冠状动脉综合征中的应用研究新进展

苏亚坤，王涛综述 姜志安审校

综述

强化他汀治疗在急性冠状动脉综合征中的应用研究新进展

苏亚坤，王涛综述 姜志安审校

强化他汀；急性冠状动脉综合征；多效性

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。 因其发病急、致死致残率高而引起临床广泛关注。目前ACS的治疗原则为在规范的抗血小板聚集、降低心肌耗氧量、调脂、控制冠心病危险因素(高血压、糖尿病等)的基础上进行有效的血运重建，包括溶栓、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)、冠状动脉搭桥(coronary artery bypass graft，CABG)。有效的调脂及稳定斑块、抗炎等多效性作用奠定了他汀类药物在冠心病治疗中的基石地位，成为继阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂之后又一有效改善冠心病预后的药物。

强化他汀治疗理念起于强化降脂，目的是应用常规他汀量的2～4倍将调脂靶点LDL-C水平尽快达标，甚至更低，可以使患者更多获益，但随着人们不断探索发现强化他汀治疗所带来的获益不仅仅局限于调脂所带来的益处，其对PCI、CABG、造影剂肾病等ACS治疗的多方面都有一定的有益辅助作用，下面对ACS患者强化他汀治疗的相关研究做一综述。

1 强化他汀治疗对ACS患者血脂的作用

血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平与冠状动脉粥样硬化发生、斑块进展及心血管事件的发生密切相关，已有充分的循证医学证明有效降低LDL-C水平能够改善冠心病患者预后。作为目前最有效调脂药，他汀类药物对血脂水平的改善已得到很多大型临床研究的证实，但强化他汀治疗对ACS患者血脂谱作用的相关临床研究较少。LUNAR研究[1]为一项前瞻性、多中心、随机、平行对照临床研究，旨在观察ACS患者人群中强化他汀治疗对LDL-C水平的影响，研究共纳入825例ACS患者，随机分为瑞舒伐他汀 20 mg(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg(RSV40)、阿托伐他汀80 mg(ATV80)3组，主要研究3组患者第6周、第12周与基线的LDL-C平均水平变化，结果显示3种治疗方案均能有效地降低LDL-C的水平(降低幅度分别为42.0%、46.8%、42.7%)，并且三者主要降脂作用(降低幅度40%左右)是在前2周完成的，研究提示在早期、强化他汀治疗能更好、更快地的达到临床降低LDL-C的目的，根据目前调脂相关研究，趋向于LDL-C降低越早、越快、幅度越大，ACS患者获益越多，所以早期强化调脂非常重要。

2 强化他汀治疗的逆转斑块作用

过去人们一直认为采用他汀治疗只能阻止和延缓已出现的冠状动脉粥样硬化斑块进展，无法从根本上逆转。近年来，一些研究发现强化他汀治疗不仅能有效逆转斑块，甚至有望使部分患者免于PCI。ASTEROID研究[2]发现，使用瑞舒伐他汀40 mg/d治疗24个月将患者平均LDL-C水平降至70 mg/dl以下，可使冠心病患者斑块体积逆转15%；SATURN研究[3]针对1 389 例经冠状动脉造影确诊的冠状动脉疾病患者，采用血管内超声检查(IVUS)观察2种强效他汀对冠状动脉粥样硬化斑块的作用，强化他汀治疗104 周后，无论是瑞舒伐他汀40 mg 还是阿托伐他汀80 mg 均可使60% 以上患者的斑块逆转。YELLOW试验[4]旨在研究强化他汀在逆转斑块的基础上能否改善冠状动脉病变血流动力学从而使患者免于PCI治疗，试验提示对于冠状动脉多支病变适合分阶段PCI治疗的患者，在对靶血管进行PCI后给予大量他汀药物治疗，可使这些患者避免第2次、第3次冠状动脉支架植入，但YELLOW试验结果显示血流储备指标未受大剂量瑞舒伐他汀的影响，这可能与试验时间过短有关，也许延长治疗与观察时间，会取得有意义的血流动力学改变，如果这一观点被充分证实将会成为冠心病治疗上的一个里程碑。

3 强化他汀治疗对PCI患者围手术期心肌保护作用

许多试验研究已证实PCI治疗能改善ACS患者临床症状及预后，但PCI本身为一种有创治疗，对于患者是一种先受损后获益治疗措施，PCI过程中对斑块机械性挤压所致的凝血系统激活、内皮损伤、炎性反应、微栓塞、支架的植入、再灌注损伤、支架术后无再流、慢血流、边支的受压以及造影剂所致的肾损伤等，这些创伤在一定程度上会导致围手术期心肌梗死及不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、再次血运重建的发生，他汀在有效改善患者血脂谱的基础上能否给PCI围手术期患者带来更多裨益，成为研究的热点。 ARMYDA系列研究显示无论患者术前是否接受长期他汀治疗，PCI术前短期强化较常规剂量能有效降低PCI术后6 h和12 h围手术期心肌梗死(定义为心肌酶高于正常上限3倍)发生率及围手术期心血管不良事件的发生。Yun等[5]研究显示，PCI术前瑞舒伐他汀40 mg负荷较对照组显著降低术后30 d、6个月、12个月MACE发生率；最近一项有关强化他汀降低PCI术中心肌缺血时间的Meta分析[6]显示PCI术前他汀强化可使围手术期心肌梗死风险下降56%(OR=0.44, 95% CI 0.35～0.56，P<0.05，围手术期MACE降低41%(OR=0.59,95% CI 0.38～0.92,P<0.05)。另外研究显示强化他汀治疗能有效改善急诊PCI术后微循环、降低术中无再流发生率，从而改善患者预后。基于大量临床循证医学证据，强化他汀治疗已被写入最新国内外PCI指南，充分表明强化他汀治疗已成为PCI围手术期重要药物治疗手段，能够减轻PCI对患者机体损伤，使患者从中更多获益。

4 强化他汀治疗对急诊溶栓疗效的影响

虽然近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期的治疗中有所减少，但溶栓具有快速、简便、经济、易操作的特点，不但改善症状，而且能降低病死率，仍是STEMI再灌注治疗的重要方法，特别是在我国一些基层不具备介入资格的医院。强化他汀治疗对急诊溶栓疗效影响的相关研究相对较少，我国陈德春等[7]选取82例接受急诊溶栓的STEMI患者，随机分成2组：高剂量组(n=39)在溶栓前给予阿托伐他汀80 mg顿服和常规剂量组(n=43)给予阿托伐他汀20 mg顿服，随后立即给予尿激酶150万U溶栓，结果STEMI患者溶栓前应用首剂80 mg阿托伐他汀可增加溶栓再通率(73% vs. 62%，P<0.05)、缩短冠状动脉开通时间[再灌注心律失常出现时间(1.3±0.2) h vs (1.5±0.2) h，P<0.05]，国内一些小型临床研究显示，在STEMI溶栓前后给予大剂量阿托伐他汀序贯治疗，能够抑制急性心肌梗死溶栓后的心肌损伤，改善患者左心室功能，有效减少心血管事件的发生，改善患者预后。但这些作用有待进一步更多、大规模、前瞻性临床研究证实。

5 强化他汀治疗在CABG中的应用

CABG是对于冠状动脉狭窄非常严重的ACS患者进行血运重建的一种重要治疗措施，选择CABG患者术后房颤发生率高达40%～50%，明显增加患者发生并发症风险，影响预后，ARMYDA-3研究[8]发现CABG术前强化他汀治疗可有效降低术后房颤发生率(35% vs. 57%,P<0.01)，这可能与他汀抗炎作用的充分发挥有关。Ludman等[9]对术前高负荷他汀能否进一步减轻CABG患者围手术期心肌损伤进行了研究，共纳入择期行CABG患者101例，同时进行2个研究，研究1(n=45)，一组术前2 h给予阿托伐他汀160 mg(n=23)，一组给予安慰剂(n=22)；研究2(n=56)：一组术前12 h给予阿托伐他汀160 mg(n=30)，另一组给予安慰剂(n=26)。所有患者术前均接受常规剂量他汀治疗4周以上，术后均继续原常规剂量维持，主要观察术后72 h内肌钙蛋白T和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高总量，结果2个试验结果均没有明显差异。强化他汀治疗能否减轻CABG围手术期心肌损伤、降低MACE发生还有待进一步研究。

6 PCI术前强化他汀治疗有效预防造影剂肾病

造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是ACS患者行PCI围手术期常见并发症，已成为引起急性肾衰竭的第3大原因，严重影响患者预后，有研究[10]显示他汀可以通过抗氧化、改善微循环、减轻缺血状态、降低血管紧张素II水平等作用保护肾功能，减轻造影剂所致肾损伤。ARMYDA-CIN[11]研究发现PCI术前他汀预处理能有效降低对比剂肾病发生率，且他汀对CIN的预防呈剂量依赖性。一项评估PCI术前短期高剂量他汀治疗与常规剂量他汀治疗或安慰剂相比，对CIN影响的Meta分析[12]显示高剂量他汀治疗组更有效降低PCI围手术期CIN。同样在2014年第62届美国心脏病学会上公布的PRATO-ACS研究[13]结果显示，对于NSTEMI患者，在标准治疗(水化和N-乙酰半胱氨酸)基础上早期使用大剂量瑞舒伐他汀(负荷剂量40 mg，继以20 mg/d)，可有效预防对比剂诱发的急性肾损伤(6.7% vs. 15.1%，P<0.01)。这说明他汀类药物是减轻造影剂肾损伤的独立保护因素，从而为预防CIN增加了新方法。

7 强化他汀存在的问题

(1)安全性：尽管许多大型临床研究均提到大剂量他汀强化治疗耐受性良好，但安全性仍是临床中首先考虑的问题，强化他汀治疗的不良反应主要涉及到他汀类药物所引起的肝肾功能不全以及肌毒性和神经系统损害等，且其不良反应发生率是呈剂量依赖性的，特别是肝酶、肌酸激酶的升高，不过临床已经证实他汀类所引起的肝肾功能不全及肌酶的升高为一过性、可逆性，在积极停药或减量后多能恢复正常。一项关于阿托伐他汀安全性的回顾性资料[14]分析了49项临床试验中共计14 236例患者，其中安慰剂组2 180例，阿托伐他汀10 mg组7 258例，阿托伐他汀80 mg组4 798例，观察时间2～52个月，转氨酶升高>3倍正常限值患者比例分别为0.2%、0.1%、0.6%，无1例发生急性肝衰竭等严重肝损害，该项分析结果表明，即使长期应用大剂量阿托伐他汀，对肝脏产生的不良反应也是极少见的，且较轻微。(2)强化他汀的量及时间：目前强化他汀治疗的理念已被人们所熟悉，但强化他汀治疗剂量及持续时间仍未清晰，如阿司匹林、氯吡格雷在临床应用非常明确，强化他汀治疗是40 mg、80 mg或者更大剂量，是单纯术前高负荷还是大剂量序贯治疗、序贯治疗持续时间1个月、3个月等仍没有统一定论，有待进一步临床研究去规范[15]。

8 展 望

基于大量临床研究，强化他汀治疗已在指南中有所体现：2011年ESC/EAS脂质异常管理指南[16]推荐ACS患者入院1～4 d内启动大剂量他汀治疗；2010年中国“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”[17]推荐：心肌梗死后及早开始强化他汀类药物治疗可以改善临床预后；2012年ESC CVD防治指南[18]推荐ACS患者入院即应启动大剂量他汀。所以强化他汀治疗将会成为ACS患者重要治疗手段，但强化他汀治疗对溶栓疗效的影响、在CABG中的应用及预防PCI术中无再流等方面的相关研究相对较少，需要更多的大样本前瞻性随机对照研究去探索。另外，能否通过强化他汀药物治疗的斑块逆转作用使一部分患者免于PCI治为我们提供了一个新的研究方向，期待更多层面、更有针对性的强化他汀治疗临床研究来指导临床治疗，使患者能够更多获益，改善预后。

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3 Nicholls SJ,Ballantyne CM,Barter PJ,et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med,2011,365(22):2078-2087.

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050051 石家庄，河北医科大学第三医院心血管二科

姜志安，E-mail:doctorjiangzhian@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.042

2014-01-14)