复发难治性急性髓系白血病的治疗进展

王圆综述 葛繁梅审校

综述

复发难治性急性髓系白血病的治疗进展

王圆综述 葛繁梅审校

髓系白血病，急性；复发难治性；发病机制；诊断标准；治疗

近年来，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)发病率逐渐增高，其中，复发难治性急性髓系白血病所占比例的增加尤为明显[1]。复发难治性急性髓系白血病因其自身特性难以达到完全缓解,并发症多，生存期短，治疗极为困难，是目前国内外本领域研究的重点和难点。本文就复发难治性急性髓系白血病的治疗进展做一简要综述。

1 复发难治性AML的发病机制

对化疗耐药是AML复发、难治的主要原因之一，其机制复杂，为多因素作用的结果[2]。主要包括：(1)细胞膜上能量依赖外排泵。多药耐药(MDR)是AML耐药的重要机制之一，白血病细胞对多种化疗药物同时产生耐药，是治愈白血病的最大障碍。多药耐药基因MDR-1及其蛋白P-糖蛋白(P-gP)、多药耐药相关蛋白(MRP) 等均是ATP结合盒(ABC)膜转运蛋白超家族成员，是转运效率很高的药泵蛋白，且具有广泛的底物特异性，通过ATP 供能，能使一些抗肿瘤药物从细胞内排出，致细胞内药物浓度减低[3]，从而产生耐药。(2)凋亡耐受。目前，针对白血病的治疗主要是通过化疗促进细胞凋亡，减少体内白血病细胞，从而降低瘤负荷。但凋亡通路的阻断及凋亡相关蛋白异常表达或功能缺陷都将引起细胞对药物的耐受，导致化疗失败。Bcl-2是血液系统恶性肿瘤中最为重要的抗凋亡基因，在AML中，Bcl-2高表达于M1和M2亚型，是评价AML预后的重要指标，Bcl-2表达水平越高，化疗效果越差，生存期越短。P53基因是一种抑癌基因，其表达产物P53蛋白有野生型和突变型两种。细胞受到损伤后野生型P53被激活，激活的P53可使受损细胞停滞在G0/G1期或进入凋亡。而多数白血病细胞P53发生突变，抑制化疗药物诱发的细胞凋亡，导致耐药的发生。Bcl-2、突变P53的过度表达均与AML耐药相关。(3) FLT3突变。酪氨酸激酶FLT3 是Ⅲ型受体家族的一个成员，多表达于骨髓的造血前体细胞中，在正常造血及免疫系统发育中发挥着重要作用。研究发现，约23%的AML患者FLT3基因发生了内部重复序列(FLT3-ITD)突变，致使多种下游信号传导通路激活，并对 DNA修复、细胞周期进程及抗凋亡蛋白水平等细胞功能产生影响，致白血病细胞对蒽环类药物产生耐药。

2 复发难治性AML诊断标准

2011年中华医学会血液学分会将复发性AML定义为：完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。提出难治性AML诊断标准[4]:(1)标准方案诱导化疗2个疗程未获CR;(2)第1次CR后6个月内复发者；(3)第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；(4)2次或2次以上复发者；(5)髓外白血病持续存在。复发不等于难治，但复发的AML患者生存期显著缩短，亦变得更加难治。而难治性AML即使获得CR也容易复发。

3 复发难治性AML的治疗

治疗原则主要包括：使用非交叉耐药的化疗方案或加大化疗药物剂量，造血干细胞移植(HSCT)，使用耐药逆转剂，靶向治疗及中西医结合治疗。

3.1 换用或加用原方案未用过的新药物，或加大化疗药物剂量 阿糖胞苷(Ara-C)单用或加用二线药物用于复发难治性AML中。研究显示，中、大剂量(1 g/m2q12 h 、3 g/m2q12 h)Ara-C，CR率在25%～70%，还有报道CR率为40%～50%，中位生存期可达10个月，但早期病死率高，导致总生存期缩短。大剂量Ara-C可增加血液学毒性，出现中枢神经损害，在老年患者尤其显著。当前，国内外研究表明，新的药物氟达拉滨、氯法拉滨等在复发难治性AML的治疗中显示出巨大的优势。(1)氟达拉滨(Flud)：Flud是一种新型核苷类似物，通过去磷酸化、磷酸化可干扰DNA的合成，还能抑制DNA和RNA多聚酶、DNA连接酶及核糖核酸还原酶等的活性。Ossenkoppele等[5]在Ara-C和G-CSF 方案中加入Flud 后，白血病细胞内Ara-CTP的浓度增加了将近5倍。而且G-CSF可通过动员静止期(G0)细胞进入增殖期(G1)而使白血病细胞对Ara-C的敏感性增加，同时能增强拓扑异构酶II的活性并加速细胞内Flud的磷酸化。目前，Flud、Ara-C、G-CSF三者联合组成的FLAG方案在国内广泛用于复发难治性AML治疗中[6]，CR率达50%～75%，中位CR期9.9个月，中位生存期13个月。孟凡义等[7]将氟达拉滨(30 mg·m-2·d-1，第1～5天)与不同剂量Ara-C(200 mg/d，500～1 500 mg/d，2 000～3 000 mg/d)联合治疗复发难治性AML 86例，结果3组有效率相似，但随着Ara-C剂量的增加，药物的不良反应也相应增加。因此，有必要进行大量病例研究以探索适合中国复发难治AML患者的Ara-C最佳剂量。(2) 氯法拉滨：第二代嘌呤核苷酸类似物氯法拉滨于2004年问世，其抗癌活性强，毒性低。Kantarjian等[8]单用氯法拉滨(40 mg·m2·d-1，连用5 d，每3～6周重复1次)治疗复发难治AML，CR率达32%，总有效率48%。Karp 等[9]用氯法拉滨联合环磷酰胺治疗复发难治性AML，具体方案为：CTX 200 mg/m2，氯法拉滨20 mg/m2和10 mg/m22种剂量，不同剂量总有效率分别为50%和30%。不良反应有肝功能异常、胃肠反应和皮疹，提示氯法拉滨有一定的应用前景。(3)去甲基化药物 当前临床研究常见的去甲基化药物有：5-阿扎胞苷(5-azacitidine)和地西他滨(decitabine)。5-阿扎胞苷可整合其代谢产物至新合成的DNA，与DNA甲基转移酶共轭结合，诱导酶的降解，抑制细胞增殖。研究显示，5-阿扎胞苷可显著延长低增生性的老年AML患者(骨髓原始细胞20%～30%)的生存期[10]。Platzbecker等[11]提出，AML患者于HSCT后使用预防剂量的5-阿扎胞苷能够预防或延缓血液系统复发，其安全性可接受。地西他滨为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，能逆转DNA的甲基化过程，激活抑癌基因，起到抗肿瘤作用。国内陈伟丰等[12]用地西他滨单药治疗MDS/AML 2个疗程，CR率达30%，总缓解率达60%。龙潺等[13]用地西他滨联合CAG治疗复发难治性AML，1个疗程后，CR率42.8%，PR率28.5%，OR率71.4%。此联合方案安全有效，无严重不良事件发生。因此，地西他滨联合化疗对复发难治性AML有显著的治疗作用，但具体机制尚需进一步研究。

3.2 HSCT 当前，HSCT是治疗白血病的最佳选择，但对复发难治性AML，其3年总生存率仅为19%。提高移植后的总生存率和无病生存率引起研究者的关注。移植后复发是影响移植后生存率的主要原因。预处理方案尽可能清除白血病残留和移植后诱导移植物抗白血病效应是预防移植后复发的主要措施。王静波等[14]采用个体化的预处理方案和移植后的预防性免疫治疗对45例复发难治性AML患者行HSCT,其中存活29例，3年总存活率及无病存活率分别为62.6%和60.2%。进一步改善预处理方案及加强移植后复发的预防，显著提高复发难治性白血病移植的疗效是今后要面临的问题。

3.3 耐药逆转剂 复发难治性AML大多数存在多药耐药。目前，临床常用的耐药逆转剂中疗效较为肯定的仅有环孢素酶A[15]。Daenen等[16]使用CsA逆转复发难治性AML白血病细胞对米托蒽醌和VP16的耐药，取得了一定的疗效。国内外研究证明，CsA的疗效与血药浓度呈正比[17]，但CsA剂量的增加会加重不良反应，提示联合用药的必要性。王武明等[18]将CsA联合α-干扰素(IFN-α)用于复发难治性急性白血病患者，结果缓解率显著提高，并获得了较长的完全缓解期，其机制可能与逆转P-gp过度表达所致的MDR有关。Solary等[19]在对奎宁进行的临床研究中，将315例患者随机分为2组,一组使用MIT (12 mg·m-2·d-1，d 1～5)+Ara-C( 1 g/m2每12 h，d 1～5)+奎宁(30 mg·kg-1·d-1，d 1～5),另一组不用奎宁，余药物方案不变，结果用奎宁的治疗组CR达52.8%，而对照组CR为45.5%。从防己科植物粉防己的块根中分离提取的一种双苄基异喹啉类生物碱汉防己甲素(tetrandrine，TET)，能够直接抑制肿瘤细胞生长，并且可逆转肿瘤细胞的多药耐药，是一种具有潜在应用价值的MDR-1泵抑制剂。Xu等[20]用tetrandrine联合柔红霉素、VP16、Ara-C治疗38例复发难治性AML患者，CR率达42%，9例获得PR。当前应用耐药逆转剂取得了一定疗效，但距离临床医师的希望仍然很大，有待于未来进一步研究。

3.5 中西医结合治疗 针对白血病的治疗，西医采用不同的药物进行化疗，但经受化疗后的机体综合免疫能力会出现下降，脏器功能严重受损，所以有效控制其不良反应并提升疗效是医学界关注的焦点之一，中药辅助化疗治疗白血病，可显著改善患者临床症状，提高缓解率与生存质量，使生存期延长。其机制可能为：中药能够综合调理白血病患者机体、提高免疫力、有效杀伤白血病细胞、促使白血病细胞分化与凋亡。王道生[30]将30例急性粒细胞白血病患者，随机分为治疗组和对照组，每组各15 例。在诱导化疗期，所有患者予以AME治疗方案，间歇期常规予以抗炎、保肝等辅助治疗。另给予治疗组患者中医治疗。结果治疗组、对照组患者的总有效率分别为93.3%、73.33%，治疗组的总体疗效明显优于对照组，并且治疗组患者T细胞亚群改善情况较对照组更好。中西医结合为我们提供了新的治疗思路，更加完善与有效的疗法有待于我们进一步的探索。

4 展望

随着科学技术的发展，分子生物水平、基因技术及制药技术也不断成熟，针对复发难治性AML研究者也在探索新的治疗方法：如RNA干扰，即使肿瘤特异性mRNA降解从而关闭癌基因的表达；细胞免疫治疗，即通过相关抗原的表达刺激体内T淋巴细胞或NK细胞的抗癌活性；此外使用纳米技术，将传统的抗白血病药包装为纳米型颗粒，使其生物利用度及耐受性得到提高。探索中的新思路、新方法使得我们有理由相信复发难治性AML的治疗将会更加完善与有效。

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716000 陕西延安大学附属医院血液科

葛繁梅，E-mail:gfmei@126.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.041

2014-02-21)