伊伐布雷定的研究进展

刘 杰

天津市蓟县人民医院ICU 301900

心率的变化在心血管医师的眼中至关重要，心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的独立危险因素。目前控制心率的药物β－受体阻滞剂及钙拮抗剂的负性肌力作用、负性传导作用使哮喘、低血压及外周血管病患者的应用出现了禁忌，使心血管医师的选择受到了限制。而伊伐布雷定作为新生力量在减慢心率中起到了重要作用，现笔者就伊伐布雷定的作用机制、药理特性、不良反应及药物相互作用，基础研究及临床研究方面阐述如下。

1 概论

1.1 作用机制 在正常情况下，心脏的传导系统有各自的自主节律，其中窦房结自主节律性最快，是心脏的主导节律，静息电位时细胞处于超极化状态，窦房结起搏细胞产生缓慢的舒张期去极化，这种状态由4种离子流协同完成：钾离子电流（Ik）、起搏电流（If）、L－钙通道电流（IcaL）及T－钙通道电流（IcaT），If电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流，它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，抑制与连接动作电位的时间间隔。伊伐布雷定以剂量依赖方式抑制If电流减慢窦房结节律，从而减慢心率［1］。

1.2 药理学特性 伊伐布雷定从药效学和药动学两方面分析：它具有高度特异性抑制If离子流降低静息心率和运动心率，而对心内传导时间、心肌收缩力或心室复极化无影响，不干扰脂糖代谢。谢爽等［2］研究对中国健康受试者单次及连续服用伊伐布雷定后对心率及QTc间期的影响证实可以降低中国健康受试者的心率，且下降幅度具有剂量及时间依赖性，不改变PR间期、QRS时限、心房及房室结、希氏束和浦肯野纤维及心室的传导性和不应期，但可以缩短QTc间期。因此具有增加心输出量，降低心肌耗氧，增加冠状动脉血流灌注，减少缺血性心肌顿抑，降低心室重构的作用。在禁食状态下，伊伐布雷定口服吸收迅速，1h后达血药浓度峰值，在肝肠发生首过效应，进食会延缓药物吸收，使血浆暴露量增加20%～30%。本品半衰期为13h，肾清除率为70ml／min，总清除率为400ml／min。该药大部分在肝脏中经CYP3A4氧化代谢，主要活性代谢物为N－去甲基衍生物（S－18982），代谢物随粪便和尿排出，排出尿液中约占4%原药［3］。贾艳艳等［4］研究30名健康受试者分别给予伊伐布雷定2.5mg、5mg、7.5mg后进行药物浓度检测发现2.5～7.5mg伊伐布雷定片在中国人群体内代谢呈线性动力学。

1.3 不良反应及药物的相互作用 伊伐布雷定对心脏电生理参数的影响研究发现If通道也存在视网膜上，因此视觉反应为主要不良反应，它是剂量依赖性的可逆的，如视物模糊、幻视及视觉干扰等而停药，但不影响正常生活。伊伐布雷定不能通过血脑屏障，因此对中枢神经系统的神经元和其他组织的If通道无影响［5］，也有个别报道伊伐布雷定会导致梦魇［6］。常见的不良反应还有窦性心动过缓、室性期前收缩、头疼、头昏、心悸、恶心、便秘、腹泻、眩晕、呼吸困难等。

研究发现CYP3A4抑制剂和诱导剂显著影响伊伐布雷定的药动学：CYP3A4抑制剂能增加其血药浓度，如酮康唑（200mg／d）和交沙霉素（1g／d）使其平均血浆暴露量增加7～8倍，因此与CYP3A4抑制剂如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素合用增加伊伐布雷定的血药浓度，应用时注意调整剂量［7］。而CYP3A4诱导剂则降低该药的暴露量和活性［8］。临床研究还发现本品与质子泵抑制剂、昔多芬、HMG－COA还原酶抑制剂、二氢吡啶类钙拮抗剂、地戈辛、华法林等药物无相互作用。

2 基础研究进展

2.1 在动脉硬化早期形成阶段，血管壁的炎症反应是有单核细胞、巨噬细胞、CD4阳性淋巴细胞共同参与的［9］。有研究表明CD4阳性淋巴细胞聚集的减少能阻碍斑块形成和病变进展［10］。Thomas等［11］发现伊伐布雷定是通过早期抑制趋化因子诱导的磷脂酰肌醇3－激酶活化来实现CD4阳性淋巴细胞的作用。伊伐布雷定抑制了小GTP酶Rac的激活和肌球蛋白氢链的磷酸化，减少f－肌动蛋白的形成和人细胞间黏附分子－3的易位，因此伊伐布雷定可能有调节早期动脉粥样硬化形成的作用。

2.2 Ceconi等应用138只新西兰成年雄性白鼠观察伊伐布雷定对离体灌注的白鼠心脏诱导的心率减慢和心肌能量代谢、心脏高能磷酸盐含量以及线粒体和呼吸功能的影响，发现伊伐布雷定对收缩压和舒张压无影响，从而证实它对心率的选择性抑制。通过观察在有氧灌注、低血流缺血情况下给予伊伐布雷定进行再灌注的心脏能量代谢，伊伐布雷定能改善缺血75min后再灌注后离体线粒体的所有功能参数，在整个灌注期间给予伊伐布雷定，并在灌注期间恢复缺血造成的损伤可以得到最佳保护。心肌灌注在舒张期，心率减慢时，舒张期在心动周期中比例更大。心率减慢可延长舒张期灌注时间增加冠脉血流，因此伊伐布雷定起到抗心肌缺血作用。

2.3 Vaillant等［12］在猪心肌缺血模型诱发心室颤动的研究中发现伊伐布雷定降低心率31%，提高心室颤动阈值2.9倍，心室颤动阈值的获益是由于心率减慢和低氧区域明显缩小，同时伊伐布雷定对心肌损伤减慢心率能预防缺血性心室颤动的发生而不影响心肌收缩力。

2.4 周娜丹等［13］研究伊伐布雷定对病毒性心肌炎小鼠的炎症细胞因子的影响发现：伊伐布雷定具有和卡维地洛相似的减轻心肌炎小鼠的心肌炎症损害的作用，其显著下调TNF－α和IL－6mRNA及蛋白水平，同时还发现伊伐布雷定还能下调MCP－1的mRNA和蛋白水平，因此伊伐布雷定有望在临床上弥补卡维地洛在病毒性心肌炎方面的一些不足。

3 临床研究进展

3.1 循证医学资料提供：（1）ASSOCIATE［14］研究显示接受阿替洛尔的稳定型心绞痛患者，同时应用伊伐布雷定可明显改善运动耐量。证明对于稳定型心绞痛患者在心率下降不达标或因不良反应不能大量应用β－阻滞剂者，二者联合应用临床效果显著，可作为最佳方案治疗心绞痛。（2）BEAUTIFUL研究对5 479名冠心病和左心功能不全的患者应用伊伐布雷定发现可显著减少冠心病的相关终点事件的发生率，致命或非致命性心肌梗死的相关风险减少了36%。对不稳定型心绞痛发生率下降22%。它证明心率作为预后因子进行评估。且2014年在《Heart》杂志上发表新研究显示伊伐布雷定可通过降低心率改善慢性稳定型冠状动脉疾病患者的侧支循环功能，为临床用药提供新的理论。

3.2 SHIFT［15］的研究发现在利尿剂与ACEI或β－阻滞剂的黄金搭档的基础上加用伊伐布雷定其复合终点（心血管死亡和心力衰竭住院率）显著降低18%。在传统标准治疗基础降低心率可使心力衰竭患者获益。因此2012年欧洲药品监管局（EMEA）正式批准单纯降低心率的伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭治疗。且同年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心衰诊断与治疗指南推荐伊伐布雷定用于（1）应用循证剂量β－阻滞剂后心率仍偏快的患者。（2）不能耐受β－阻滞剂的患者。2013年在《美国心脏病学杂志》（American Journal of Cardiolgy）发表了一项关于严重心衰患者在应用伊伐布雷定中分别使主要终点、心衰住院和心血管死亡分别减少25%、30%和32%。且伊伐布雷定在严重心衰和非严重心衰患者中的安全性无差异，这使严重心衰患者有了新选择。

3.3 2010年MODIFY试验首次将伊伐布雷定作为单纯降低心率应用于多脏器功能衰竭的患者，其试验结果有待于大样本多种心机构的观察。

3.4 Doesh等［16］研究心脏移植术后心脏收缩功能正常的患者，应用伊伐布雷定和美托洛尔治疗发现伊伐布雷定组减慢心率优于美托洛尔组，对免疫抑制剂的药代动力学无影响，且患者耐受性好。虽然长期作用不清楚，但能改善心脏移植术后患者的症状，对β－阻滞剂不能耐受者更佳。

3.5 Rakovec在快速窦性心律失常（包括窦速、异常窦速、窦房结折返性心动过速）患者应用伊伐布雷定的研究中发现其效果显著［17］能调节患者窦房结自律性，目前应用的β－阻滞剂和钙拮抗剂存在负性肌力作用和降压作用可能加重患者症状，因此伊伐布雷定在此方面有良好前景。

综上所述，基础研究和临床研究的大量循证医学证据证实了伊伐布雷定在稳定型心绞痛、心力衰竭、急性冠脉综合征、心脏移植术后、快速窦性心律失常治疗的价值。在多脏器功能衰竭、病毒性心肌炎、心室颤动方面也有了新的研究进展和良好前景。尤其对适用于β－阻滞剂禁忌，且对哮喘、严重心衰的患者提供了新的选择，为心血管疾病的治疗开辟了新的道路。

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