促红细胞生成素对慢性肾衰竭内分泌紊乱调节作用研究进展

周娲，李培芳，王殿尹

(南昌市第三医院肾内科，南昌 330009)

近年来，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发病率呈迅速增长趋势。CKD导致慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)，最终引起终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)。CRF造成机体内环境改变的同时影响体内激素的作用和代谢，出现一系列内分泌功能紊乱，如甲状旁腺功能亢进、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰岛素血症、生长激素异常等[1]。而内分泌激素如胰岛素、甲状旁腺激素、甲状腺激素等异常也会影响肾脏的结构及功能[2]。研究证实促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)对CRF患者内分泌功能紊乱有调节作用，其机制除可能与贫血被纠正有关外，EPO的直接调节内分泌功能亦受到广大学者关注。

1 改善胰岛素抗体

无论是糖尿病还是非糖尿病CRF患者，由于尿毒症毒素，慢性代谢性酸中毒，细胞内电解质平衡紊乱，脂肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞胰岛素受体性质改变，慢性炎症状态，低体力活动等因素的作用而产生IR[3]。IR主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降以及对葡萄糖的利用障碍，最终导致高胰岛素血症。IR被认为是肥胖、糖耐量异常、2型糖尿病、原发性高血压、高脂血症及动脉粥样硬化的共同危险因素。目前，EPO在临床上主要用于改善各种原因(如肾衰竭、脊髓发育不良、早产、人类免疫缺陷病毒感染等)引起的贫血和减少围手术期输血[4]。国外Meta分析发现对成人维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者使用促红细胞素刺激药物(erythropoietinstimulating agent，ESAs)治疗，可纠正贫血并改善患者的运动能力和体力，且ESAs 与每分钟氧耗量呈正相关，而适当的有氧运动和机体能量的消耗能改善肥胖患者的IR[5-6]。因此，EPO可通过其纠正贫血作用使患者的运动强度得以增强，从而间接改善IR。

不仅如此，近年研究还发现EPO可通过不同机制直接改善 IR。NAND等[7]给予糖尿病或非糖尿病MHD患者血液透析治疗后皮下注射EPO，并测定空腹胰岛素水平，HOMA-IR(稳态胰岛素评估模型-胰岛素抵抗)值评估IR程度，他们发现6个月后EPO治疗组空腹胰岛素水平下降、IR有所改善，且EPO的这种作用与血红蛋白水平升高并无关联，但具体机制并未阐明。RASIC-MILUTINOVIC等[8]研究发现EPO可使非糖尿病MHD患者空腹血糖、胰岛素水平及HOMA-IR值减少，同时伴随储存铁、铁蛋白、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平下降，推测EPO改善IR作用可能与铁负荷减轻及机体慢性炎症因子减少有关。另有学者研究指出EPO还可直接通过减弱血浆细胞膜糖蛋白-1(plasma cell-1，PC-1)活性等机制改善 IR[9]。

2 调节甲状腺激素功能

肾脏疾病患者由于下丘脑-垂体-甲状腺轴和甲状腺激素(thyroid hormone，TH)的外周代谢异常可导致甲状腺功能紊乱。TH水平的异常不仅可使肾脏的生长发育受影响，还可以导致一系列肾脏生理功能的异常如增加肾小管重吸收钙;刺激肾素分泌;酸碱平衡失调;血流动力学影响等[10]。CRF患者TH水平紊乱主要表现为血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平正常或升高，血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、血清总三碘甲腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、血清总甲状腺素(total thyroxine，TT4)水平正常或减低，在临床上以低T3综合征及亚临床甲状腺机能减退最常见，伴随肾小球滤过率降低、低钠血症、机体水排泄能力改变等不利后果[10]。UTAS等[11]将MHD患者分为EPO组及非EPO组，测定血T3、T4、FT3、FT4、下午及夜间TSH水平并进行促甲状腺激素释放激素(thyroid relesing hormone，TRH)兴奋试验，发现EPO可作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴使血T3、FT3等指标的下降程度减轻。KOKTO等[12]对长期使用EPO的MHD患者在治疗前及治疗后3，6，9，12个月分别测定血浆中多种激素水平，他们观察到血TSH及T4显著升高，而T3水平无明显改变。研究结果不同可能与EPO使用的剂量、观察时间、血液透析等因素影响有关，由此可见在EPO对甲状腺激素的调节方面需要进行更深入的研究。

3 影响性激素功能

目前认为，在排除年龄及糖尿病等因素影响后，ESRD及MHD患者均普遍存在着下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱，其以血清黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)、泌乳素(prolactin，PRL)水平的明显增高，血清睾酮(testosterone，TT)水平明显下降为特征[13-14]。在众多性激素中，TT是目前研究较多的一种。ESRD患者TT水平的下降不仅影响男性患者性功能，还与ESRD患者炎症状态(血清超敏C-反应蛋白、IL-6和凝血因子Ⅰ水平升高)、心血管事件发生率相关，并与患者死亡终点关联[14]。早在20世纪90年代我国学者季曙明等[15]提出MHD患者给予重组人促红细胞生成素(rHuEPO)治疗后血清PRL水平明显下降，临床还观察到男性患者乳房肿大消失，已闭经女性患者重新出现月经周期;但随着贫血明显改善，血浆TT无明显改变。KOKTO等[12]研究还发现MHD患者EPO治疗6个月后血清PRL、促黄体素下降，血清E2、TT水平明显上升;然而持续接受长期(12个月)的EPO治疗并未对性激素紊乱有更加显著的改善，非EPO治疗组与EPO治疗组血PRL降低及E2升高差异无统计学意义，此时EPO治疗组血细胞比容明显升高。因此性激素对CRF患者贫血纠正后性功能的改善是否仍存在作用及EPO的使用时间长短等问题也有待于进一步的研究。

4 调节瘦素水平

由于肾清除率下降、瘦体质量(lean body mass，LBM)的减轻和炎症因子等因素的影响，瘦素水平在CRF患者中升高[16]。高瘦素血症引起CRF患者厌食、能量代谢异常，促进厌食症-恶病质综合征(anorexia-cachexia syndrome，ACS)的进展，使 CRF 患者病情进一步加重，形成恶性循环[17]。AGUILERA等[18]发现腹膜透析患者使用rHuEPO后血瘦素水平下降，患者食欲增加，营养状况好转，同时他们还观察到血瘦素水平与TNF-α、CRP及凝血因子Ⅰ水平均呈显著正相关。因此，EPO可能通过改善CRF患者慢性炎症状态使血瘦素水平下降，但其中具体机制尚不清楚，两者之间联系需进一步的研究证实。娄探奇等[19]观察到MHD患者应用rHuEPO治疗后血瘦素水平降低，同时血红蛋白上升，推测可能机制为贫血被纠正后，红细胞比容升高，反馈性抑制瘦素的合成;另一种可能机制为患者全身状况改善，活动增加，机体成分发生改变——肌肉增加而脂肪减少，与脂肪含量呈正相关的瘦素水平相应降低。

5 调节生长激素水平

CRF患者由于生长激素(growth hormone，GH)分泌增加、降解减少，GH水平增高。但因尿毒症毒素、代谢性酸中毒、营养不良、前炎症因子、IR等因素的存在，GH-胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF-1)轴活性受抑制、GH受体-JAK2-STAT信号传导通路减弱使IGF活性减低，从而导致机体对GH的敏感性降低[17]。对小儿CRF患者可阻滞儿童的生长，然而GH和IGF的平衡在维系肾脏的生长、结构和功能等方面也起着不可或缺的作用。MHD患者长期使用EPO治疗血GH水平可降低，但对IGF-1和IGF-1结合蛋白3的增高无明显抑制作用[12，20]。近年有关EPO对GH及IGF水平影响的研究较少见，其具体机制尚需更多的实验研究。

6 调节血管活性递质

CRF患者肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)处于活化状态，因此血浆血管紧张肽Ⅱ(AngⅡ)和醛甾酮是升高的，这不仅是CRF患者发生高血压的原因之一，还可以促进IR状态的发展如肥胖、代谢综合征等[17]。另一方面，作为重要血管舒张因子的一氧化氮(NO)在CRF患者因其主要来源L-精氨酸生物合成受限、循环内源性一氧化氮合成酶(eNOS)阻断剂增加、肾皮质神经源性eNOS减少等原因而下降[21]。目前EPO引起的血管活性递质的改变尚无明确定论。KRAPF等[22]认为EPO可活化CRF患者RAAS系统，使AngⅡ进一步升高，同时伴有内皮素-1(ET-1)升高及NO下降，且这也是EPO导致高血压的机制之一。然而亦有学者持不同观点，KOKTO等[12]研究观察到MHD患者长期使用EPO其血肾素、醛甾酮是降低的。CAI等[23]报道EPO能上调肾组织血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，提高NOS的活化和表达，改善肾小球内皮功能。

7 结束语

综上所述，EPO能通过纠正贫血间接的调节CRF患者内分泌紊乱，研究也证实EPO的这种作用不依赖于贫血的改善。其实，CRF对机体内分泌激素的影响远远不限于以上几种，下丘脑-垂体-内分泌激素轴是一个庞大的网络系统，任何一种激素都不能单独起作用，各种激素之间是相互联系、相互影响的。尽管EPO对内分泌紊乱的调节作用在某些方面存在争议，且具体机制目前仍不完全清楚，但笔者相信随着今后基础及临床研究的不断深入，EPO的临床应用会有更科学认识，并将为CRF患者的治疗带来更加广阔的前景。

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