STAT3通路与胃癌细胞生物学行为的研究进展

王霄龙,韩利坤(综述)，乔海泉(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院普通外科，哈尔滨 150001)

胃癌是发生在胃黏膜上皮组织的恶性肿瘤，是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，病死率居恶性肿瘤第二位。尽管目前外科手术治疗和新辅助化疗技术的不断改进，对胃癌患者的5年生存率仍不能令人满意。近几年来，随着分子遗传学和分子生物学的发展与基因工程技术的不断进步，基因靶向治疗有望成为胃癌治疗的重要手段之一。信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)在胃癌细胞中的过度激活，可促进胃癌细胞的增殖、侵袭和转移能力，从而进一步增强了肿瘤的恶性生物学行为。近些年研究发现，干扰STAT3通路可使胃癌细胞侵袭转移能力下降，而胃癌的转移能力主要与侵袭、迁移及黏附相关[1]。本文就胃癌中STAT3通路与胃癌细胞转移能力关系的研究予以综述。

1 STAT3生物学结构及信号调节途径

STAT3作为一种癌蛋白，是STAT蛋白家族主要成员之一，其相对分子质量为9.2×104，由750～795个氨基酸组成，其基因定位在人类第12号染色体上。STAT3蛋白结构主要由以下六部分组成:N端四聚体化结构域、DNA结合结构域、卷曲螺旋结构域、SH2(Src蛋白同源结构域)结构域区、C端转录激活结构域和连接区。其中，N末端主要为调节作用，研究发现，N末端缺失STAT3磷酸化功能即丧失，而SH2主要作用包括三方面：①与活化的受体结合；②介导JAK(janus激酶)2/STAT3间的相互作用；③使STAT3形成二聚体进入细胞核，导致靶基因开启[2]。目前已鉴定出STAT家族的7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[3]。STAT3广泛表达于不同类型的细胞和组织中，作为JAK/STAT途径的重要底物，先形成活化的STAT3，再迅速转位入细胞核，与特异的DNA序列结合，启动下游基因的转录[4]。目前，多项研究证实对STAT3信号通路的干预是多种人类肿瘤治疗有效靶点[5-6]。

2 STAT3与胃癌关系

目前，多项研究证实，STAT3与胃癌细胞的多种生物学行为包括侵袭、迁移、黏附、增殖、凋亡等关系密切。

2.1STAT3在胃癌细胞中异常表达 人们在对大多数恶性肿瘤(肝癌、胃癌、肺癌等)的研究中发现，STAT3呈现高表达，且STAT3与恶性肿瘤的发生、发展及肿瘤的预后有着密切的关系，因此STAT3已被认为是一种癌基因，并且可能成为恶性肿瘤诊断和治疗的新靶点。张建国等[7]采用免疫组织化学法检测了91例胃癌及其配对的正常胃黏膜、异常增生组织中STAT3的表达，结果显示异常增生及胃癌组织阳性率分别为85.7%(6/7)、67.0%(60/91)，显著高于正常胃黏膜组织的6.6%(85/91)，从而说明STAT3在胃癌的发生、发展中起到了重要的作用。龚福生等[8]应用免疫芯片技术对89例胃癌患者STAT3的表达情况进行了检测，结果显示，胃癌组织及正常胃黏膜中STAT3表达阳性率分别为68.5%(61/89)和15.0%(3/20)，差异有统计学意义，并且证明了STAT3表达阳性率与胃癌的组织学分级、淋巴结转移情况相关。

2.2STAT3在胃癌细胞侵袭中的作用 Inokuchi等[9]在对126例胃癌标本研究中发现，磷酸化STAT3的表达程度与肿瘤的侵袭能力有关。癌细胞侵袭转移的关键环节是细胞外基质的降解与基膜的重构，而细胞外基质降解需借助基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表达与激活，近年来备受重视的金属蛋白酶应属MMP-2及MMP-9，因其可降解细胞外基质多种成分，从而促进胃癌细胞的侵袭转移能力。Wei等[10]通过RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术下调了STAT3的表达，并利用相关实验检测了MMP-2及MMP-9的表达情况与胃癌细胞侵袭能力的变化，结果显示，MMP-2及MMP-9表达上调，侵袭能力与对照组相比明显下降。Okamoto等[11]研究了STAT3过表达对胃癌细胞的作用机制，甲硫氨酸-酪氨酸激酶抑制剂与针对甲硫氨酸的小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)都能抑制STAT3的磷酸化，这表明STAT3的激活与甲硫氨酸通路有关，阻断该通路可损伤人胃癌细胞MKN1和MKN7(2种人胃癌细胞株)的侵袭能力。Qin等[12]研究发现，胃癌细胞中Twist1呈过度表达，且通常与肿瘤的侵袭关系密切；而在肿瘤细胞中STAT3可上调Twist1的表达，从而促进肿瘤细胞的侵袭能力。

2.3STAT3在胃癌细胞迁移与黏附中的作用 胃癌细胞的迁移是肿瘤转移的关键步骤之一，而其在迁移过程中主要受RhoA的调节，发生肌动蛋白骨架重组，从而获得迁移能力。研究发现，STAT3的下调可修复微管并维持细胞骨架进而降低胃癌细胞的迁移能力，可见STAT3通路与胃癌细胞迁移能力是密切相关的[10]。目前，许多研究已经证明，上皮钙黏素是介导细胞间黏附的跨膜糖蛋白，其下调或缺失可增强肿瘤细胞的侵袭能力，换言之，增强钙黏素表达可降低或阻止肿瘤细胞的侵袭和转移[13]。Wei等[10]通过黏附实验研究发现，RNAi-STAT3干扰STAT3后钙黏素上调，从而阻断胃癌细胞的转移。

2.4STAT3在胃癌细胞增殖与凋亡中的作用 STAT3是当前公认的癌基因，其异常活化或过度表达与胃癌细胞增殖、分化及凋亡密切相关。吕庆福等[14]利用RNAi-STAT3瞬时转染胃癌细胞，通过四甲基偶氮唑盐实验检测细胞抑制率，RNAi-STAT3组细胞增殖明显受到抑制，72 h后抑制达到最大程度，并且实验组与对照组相比，细胞出现了较明显的凋亡。Li等[15]通过研究发现,百里香醌是JAK/STAT信号通路的抑制剂，它可以抑制白细胞介素6诱导的STAT3磷酸化，同时可以抑制JAK与非受体酪氨酸激酶的激活，以达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。血管内皮生长因子是强有力的促血管形成因子，与胃癌新生血管的形成及胃癌发生、发展有着密切关系，Woo等[16]研究发现，STAT3的表达与血管内皮生长因子的表达呈正相关；Lin等[17]用5，7-二羟黄酮通过抑制JAK/STAT3/白细胞介素6/gp130通路抑制新生血管的形成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。Li等[18]发现在RNAi阻断STAT3的表达后，明显抑制了肿瘤细胞中的周期蛋白D和Bcl-2凋亡抑制蛋白，从而促进了肿瘤细胞的凋亡。

2.5STAT3在胃癌淋巴结转移中的作用 胃癌患者的预后受多因素影响，包括肿瘤分化程度、浸润深度及淋巴结转移的范围等。而胃癌的淋巴结转移情况是分析胃癌术后生存率的非常重要的因素[19]，胡知齐等[20]对40例胃癌患者的研究发现，Ⅲ、Ⅳ期胃癌中STAT3表达水平高于Ⅰ、Ⅱ期胃癌；胃壁浆膜受侵及淋巴结有转移的胃癌中STAT3表达水平高于浆膜未受侵及淋巴结无转移的胃癌。Cai等[21]研究发现，STAT3的过表达与胃癌的淋巴结转移情况存在明显相关性，而与性别、年龄无关。Deng等[22]通过多变量分析表明，磷酸化的STAT3的表达和淋巴结转移是与胃癌生存率密切相关的独立因素，同样证实了STAT3的表达与淋巴结的转移有着必然的关系。

3 结 语

目前已经明确STAT3作为转录信号转导子与激活子家族的重要成员之一，是多个信号通路的汇聚点，其异常表达与胃癌的发生、发展有着密切关系，同时通过多条通路促进胃癌细胞的转移，包括胃癌细胞侵袭、迁移、黏附能力的变化。目前国内外关于STAT3调节胃癌细胞侵袭转移的研究报道相对较少，STAT3是直接对肿瘤细胞的侵袭转移能力产生影响，还是完全通过其下游基因调控肿瘤的进程，其调节机制仍有待于进一步探讨。因此，明确其具体作用机制有望揭开胃癌治疗的新篇章。目前，靶向抑制和基因沉默等技术已在胃部肿瘤的治疗方面表现出了巨大的应用潜力，这些针对STAT3的靶向研究有望为胃癌治疗带来新的前景。

[1] Judd LM，Bredin K，Kalantzis A.STAT 3 activation regulates growth，inflammation，and vascularization in a mousemodel of gastric tumorigenesis[J].Gastroenterology,2006,131(4):1073-1085.

[2] 余守强，杨小龙，朱少金.STAT3在常见消化道恶性肿瘤中的研究 进展[J].放射免疫学杂志，2009,22(4):380-381.

[3] Buettner R,Mora LB,Jove R.Activated STAT signaling in human Tumors provides novel molecular targets for therapeutic Intervention[J].Clin Cancer Res,2002,8(4):945-954.

[4] Bromberg J,Damell JE Jr.The role of STATs intranscriptional Control and their impact on cellular function[J].Oncogene,2000,19(21):2468-2473.

[5] Costantino L,Barlocco D.STAT3 as a target for cancer drug discovery[J].Curr Med Chem,2008,15(9):834-843.

[6] Kortylewski M,Yu H.STAT3 as a potential target for cancer immunotherapy[J].J Immunother,2007,30(2):131-139.

[7] 张建国,赵晶,李远航,等.STAT3、P-STAT3、Survivin在胃癌及其癌前病变组织中的表达及意义[J].中国医科大学学报,2009,38(12):907-912.

[8] 龚福生,许扬梅,郑秋云,等.用组织芯片技术研究STAT3在胃癌中的表达及意义[J].中国医疗前沿杂志,2011,6(1):6-7.

[9] Inokuchi M,Murayama T,Hayashi M,etal.Prognostic value of co-expression of STAT3,mTOR and EGFR in gastric cancer[J].Exp Ther Med,2011,2(2):251-256.

[10] Wei Z,Jiang X,Qiao H,etal.STAT3 interacts with Skp2/p27/p21 pathway to regulate the motility and invasion of gastric cancer cells[J].Cell Signal,2013，25(4)：931-938.

[11] Okamoto W,Okamoto I,Arao T,etal.Ifferential roles of STAT3 depending on the mechanism of STAT3 activation in gastric cancer cells[J].Br J Cancer,2011,105(3):407-412.

[12] Qin Q,Xu Y,He T,etal.Normal and disease-related biological functions of Twist1 and underlying molecular mechanisms[J].Cell Res,2012,22(1):90-106.

[13] Selga E，Morales C，Noé V，etal.Role of Caveolin 1，E-cadherin，Enolase 2 and PKCalpha on resistance to metho-trexate in human HT29 colon cancer cells[J].BMC Med Genomics，2008，1:35.

[14] 吕庆福,曹苇,过兆基,等.靶向STAT3的RNA干扰对人胃癌细胞侵袭和转移的影响[J].江苏医药，2011,37(19):2251-2254.

[15] Li F,Rajendran P,Sethi G.Thymoquinone inhibits proliferation,induces apoptosis and chemosensitizes human multiple myeloma cells through suppression of signal transducer and activator of transcription 3 activation pathway[J].Br J Pharmacol,2010,161(3):541-554.

[16] Woo S,Lee BL,Yoon J,etal.Constitutive activation of signal ransducers and activators of transcription 3 correlates with better prognosis,cell proliferation and hypoxia-inducible factor-1ɑ in human gastric cancer[J].Pathobiology,2011,78(6):295-301.

[17] Lin CM,Shyu KG,Wang BW.Chrysin supresses IL-6-induced angiogenesis via down-regulation of JAK1/STAT3 and VEGF:an in vitro and in ovo approach[J].J Agric Food Chem,2010,58(11):7082-7087.

[18] Li GH,Wei H,Lv SQ,etal.Knockdown of STAT3 expression by RNAi suppresses growth and induces apoptosis and differentiation in glioblastoma stem cells[J].Int J Oncol,2010,37(1):103-110.

[19] 周翔,王天翔.胃癌淋巴结转移规律的研究现状[J].中华现代外科学杂志,2008,5(5):348-349.

[20] 胡知齐,张乐鸣.胃癌组织中STAT3的表达及意义[J].现代实用医学杂志,2008,20(7):506-508.

[21] Cai QW,Li J,Li XQ,etal.Expression of STAT3,MMP-1 and TIMP-1 in gastric cancer and correlation with pathological feathures[J].Mol Med Report,2012,5(6):1438-1432.

[22] Deng JY,Sun D,Liu XY.STAT-3 correlates with lymph node metastasis and cell survival in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2010,16(42):5380-5387.