伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛疗效的Meta分析

张格格，黄从新

荟萃分析

伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛疗效的Meta分析

张格格，黄从新

目的系统评价伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的有效性和安全性。方法在中国学术期刊全文数据库(CNKI)(1997～2014.4)、万方数据库(1989～2014.4)、EMBASE(1974～2014.4)、PUBMED(1966～2014.4)数据库检索有关伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的随机对照试验文献，观察组应用伊伐布雷定治疗，对照组应用常规药物，以静息和运动时最大心率下降值、ST段压低1 mm阈值、运动时最高血压值和运动持续时间等5个方面的加权均数差(WMD)为疗效指标，以2组发生不良反应的相对危险度(RR)为安全性指标进行Meta分析。结果共纳入8项随机对照临床试验，包括4 582例患者，其中观察组2 439例，对照组2 143例。分析结果显示，观察组静息心率下降值优于对照组(WMD=4.83，95% CI 2.39～7.28，P=0.000 1)；运动最大心率下降值优于对照组(WMD=7.22，95% CI 2.60～11.85，P=0.002)；ST段压低1 mm阈值优于对照组(WMD=12.04，95% CI 2.84～21.25，P=0.01)；运动持续时间优于对照组(WMD=31.80，95% CI 25.76～37.84，P<0.01);运动时血压最高值与对照组无显著差异(StdWMD=0.02,95% CI -0.52～0.56，P=0.93)；观察组不良反应发生率与对照组有显著差异(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。结论伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛疗效好，且安全性好，值得临床应用。

伊伐布雷定；心绞痛，稳定型；Meta分析

冠心病是危害人类健康的一种疾病，其中心绞痛是冠心病的典型表现。因此寻找能有效治疗心绞痛，减轻患者痛苦的药物是广大医务工作者的重任。伊伐布雷定(ivabradine) 是近年来控制心率药物的研究热点，作为窦房结起博电流If的特异性抑制剂, 其作用于窦房结细胞,并通过特异性地抑制起搏电流，降低窦房结节律, 从而减慢心率。相对于β受体阻滞剂, 伊伐布雷定因其独特的电生理学作用机制，使其在减慢心率的同时，不影响心内传导，不良反应少[1]。大量研究证明伊伐布雷定在心绞痛治疗方面具有显著效果，但由于其上市时间有限，其有效性和安全性仍需进行进一步的评估。本研究对国内外有关伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛(stable angina pectoris, SAP)的随机临床试验(randomized controued trials, RCT)文献进行了Meta分析，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索方式 检索中国学术期刊全文数据库、万方数据库、EMBASE、PUBMED。限定语言为中文及英文。检索日期从建库至2014年4月。英文检索词：“Ivabradine” “stable angina pectoris”“SAP”“randomi-zed controlled trials”，中文检索词：“伊伐布雷定”“稳定型心绞痛”“随机对照试验”。

1.2 文献纳入标准 (1)已公开发表的，采用随机、平行、盲法的安慰剂对照试验； (2)观察组使用伊伐布雷定治疗，也可以加用β受体阻滞剂等药物治疗，对照组使用常规治疗心绞痛的药物； (3)诊断为心绞痛达3个月以上；(4)诊断标准参照美国心脏病协会对于稳定型心绞痛的诊断标准[2]，必要时结合病史、临床表现及实验室检查结果等； (5)治疗效果分别以静息和运动时最大心率下降值、ST段压低1 mm阈值和运动持续时间4个方面的加权均数差(WMD)为疗效监测指标，安全性监测则比较2组的不良反应发生情况。

1.3 文献排除标准 (1)未设安慰药对照组的研究，或非盲法、平行、随机设计；(2) 非SAP的其他类型的心绞痛,如不稳定型心绞痛、心力衰竭、变异性心绞痛等；(3)同一试验内容重复发表；(4)不能获得全文的文献。

1.4 文献质量评价标准 采用 Jadad 质量计分法[3]评价纳入研究的质量。评价内容：(1)是否随机序列；(2)盲法的采用；(3)撤出与退出例数。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.0 版软件(Cochrane 协作网提供)进行Meta分析。首先应分析是否存在异质性，若存在，则根据可能原因划分亚组。统计分析时选取异质性最小的研究条件分析。根据亚组内各研究间有无统计学异质性，决定采用固定或随机效应模型分析。对连续性变量采用WMD或标准加权均数差及其 95%CI 表示，对二分类变量采用相对危险度(RR)及其 95%CI 表示[3]。

2 结 果

2.1 纳入研究的文献特征 共获得72篇关于伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的RCT文献，阅读文题和摘要并去除重复文章后剩余18篇，其中2 篇为稳定型心绞痛的自身对照治疗，2篇与主题无关，2篇未能获得全文，4篇为其他类型的文献。最终纳入8篇文献[4～11]，包括4 582例患者(其中观察组2 439例，对照组2 143例)。具体纳入研究的一般情况见表1。

2.2 文献质量评估 采用Jadad 质量计分法对文献质量进行了评估。纳入的8项研究均进行了基线一致性分析，基线具有可比性。见表2。

2.3 疗效监测指标 (1)心率下降值：纳入的8项研究[4～11]均以此作为疗效评价指标。(2)ST 段压低1 mm 阈值：4项研究[5,6,8,11]使用该指标作为疗效检测指标。(3)运动时血压最高值:4项研究[4～6,11]将此作为疗效评价指标。(4)运动持续时间：5项研究[4～6,9,10]以运动持续时间作为疗效监测指标。(5)心绞痛发作阈值：4项研究[4,5,9,10]以心绞痛发作阈值作为监测指标。(6) 每周硝酸甘油消耗量：3项研究[5,8,11]以此作为疗效指标。(7) 每周心绞痛发作次数：3项研究[5,8,11]以此作为疗效指标。

2.4 疗效分析 本次Meta分析选取较多研究进行观测的指标进行分析，即静息和运动时最大心率下降值、ST段压低1 mm阈值、运动时最高血压值和运动持续时间作为Meta分析的指标，为了减少纳入研究中用药剂量不同对研究结果的异质性产生影响，特选择伊伐布雷定剂量为7.5 mg的研究结果进行亚组分析。

2.4.1 静息时心率下降值：根据各研究治疗时间的不同，选取治疗12周的研究数据进行分析，异质性分析显示异质性较大(I2=91%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行分析。合并效应量后进行Meta 分析，结果显示差异有统计学意义(WMD=4.83，95%CI 2.39～7.28，P=0.000 1)。提示伊伐布雷定在减慢静息心率方面比对照组疗效显著。见图1。

2.4.2 运动时最大心率下降值：选取治疗4周的研究数据进行分析，异质性分析显示异质性较大(I2=91%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行分析。合并效应量后行Meta 分析，结果显示差异有统计学意义(WMD=7.22，95%CI 2.60～11.85，P=0.002)。提示伊伐布雷定治疗组SAP对运动时最大心率下降方面疗效较好。见图2。

图2 伊伐布雷定治疗SAP对运动时最大心率下降值的疗效

2.4.3 ST段压低1mm阈值：选取治疗4周的研究数据进行分析，异质性分析显示异质性较小(I2=0%，P=0.96)，故采用固定效应模型进行分析。合并效应量后进行Meta 分析，结果显示差异有统计学意义(WMD=12.04，95%CI 2.84～21.25，P=0.01)。提示伊伐布雷定治疗SAP时ST段压低1 mm的阈值更大，提示伊伐布雷定可更有效地改善运动耐受性。见图3。

2.4.4 运动持续时间：选取治疗4周的研究数据进行分析，异质性分析显示异质性较小(I2=0%，P=0.97)，故采用固定效应模型进行分析。合并效应量后行Meta 分析，结果显示差异有统计学意义(WMD=31.80，95%CI 25.76～37.84，P<0.01)。提示伊伐布雷定治疗组相对于对照组可更有效地改善运动耐量。见图4。

2.4.5 运动时血压最高值：选取治疗4周的研究数据进行分析，异质性分析显示异质性较大(I2=96%，P<0.01)，故采用随机效应模型。合并效应量后行Meta 分析，结果显示差异无统计学意义(StdWMD=0.02，95%CI -0.52～0.56，P=0.93)。提示伊伐布雷定治疗组相对于对照组降低在运动时血压最高值方面疗效相当。见图5。

2.5 不良反应 8篇文献均有不良反应发生，进行异质性检验(I2=79%，P<0.001)， 文献异质性较大，故采用随机效应模型合并效应量(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。故可认为在不良反应上伊伐布雷定与对照组有差别。见图6。

2.6 发表偏倚 对纳入的8篇文献进行漏斗图分析，结果不对称，提示存在发表偏倚[12,13]。发表偏倚存在的可能原因有存在未发表的阴性结果、失访量较小等。见图7。

3 讨 论

心绞痛是由于心肌急剧的、暂时的供氧和需氧不平衡所引起的临床综合征。其中，稳定型心绞痛是临床上较多的类型之一，是指在相当长的一段时间内(1个月以上)病情比较稳定，如心绞痛发生的频率、持续的时间、诱因及缓解方式等均相当固定。随着生活水平提高和人口结构老龄化，稳定型心绞痛的发病率、患病率和病死率均显著升高，给患者的生活质量和生命安全带来严重危害，是全球重大健康问题[14]。

研究表明缺血性心脏病是导致死亡的最常见原因之一[15～17]，并且心率加快会直接导致心血管疾病患病率和病死率的提高[18]。在剧烈运动或情绪激动时，心肌灌注量不能满足心肌的代谢需求，这时过快的心率就会引发心绞痛。心率过快还与动脉粥样硬化的许多危险因素有关(如高血压)[19,20]，反过来也会加快心率并使这一情况恶化。因此，控制心率是治疗慢性稳定型心绞痛的重要方式。传统的抗心绞痛药物如β受体阻滞剂，其治疗效果及预后很大程度上是由心率的减少程度决定的[21]。除了降低心率之外，抗心绞痛药物也会产生一些不良反应如影响房室传导及诱发哮喘。

近年来，伊伐布雷定在治疗心血管疾病方面崭露头角，尤其是其特异性减慢心率的作用受到了广泛关注。基于几项大规模临床试验的结果，欧洲心脏病学会(European society of cardiology, ESC)在2012年的急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南中，将伊伐布雷定首次写进指南中。其适应证为：慢性收缩功能不全，NYHA II～IV级，窦性心律，心率≥70 次/min的患者；已经接受心力衰竭标准治疗包括β受体阻滞剂的患者；β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的患者[22]。从指南中我们可以看到，使用伊伐布雷定治疗心力衰竭有严格的适应证，且应在使用β受体阻滞剂治疗的基础上应用。伊伐布雷定对于心力衰竭的疗效已经得到了大规模临床试验的证实，但在稳定型心绞痛治疗方面仍处于研究阶段，本研究通过检索伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的随机对照试验进行Meta分析以为临床提供参考。

3.1 结果分析 为了消除研究间的异质性，本文选择了药物使用量为7.5 mg，疗程为4周或12周的数据进行分析。结果显示：伊伐布雷定相对于对照组在降低静息及运动时最大心率方面疗效较好，提示其可特异性降低心绞痛患者的心率，在治疗过程中这一点值得注意。伊伐布雷定不影响PR间期，也不会影响心脏传导系统及不应期[23]。在增强运动耐力方面，伊伐布雷定相对于对照组也有一定优势，这提示伊伐布雷定作为β受体阻滞剂的替代药物或合并用药，在增强患者的运动耐力从而提高生活质量方面是值得期待的。本次分析也发现，伊伐布雷定组与对照组治疗 SAP 在运动时血压最高值方面疗效相当。这种作用可减少治疗中血压波动带来的影响。其在大剂量治疗时(10 mg)也仅对血压有轻微的影响[5]。本研究发现，在不良反应上伊伐布雷定与对照组有差别，但不良反应是否大于对照组仍需进一步分析。

3.2 存在问题 本次Meta分析纳入8项研究，数量较少，但参与患者达到4 582例，数量较多，具有一定的代表性。8项研究采用的干预方式均不同，虽然分析时限定了使用剂量及疗程，但个别研究为系统性处理，即起始使用低剂量治疗，之后剂量逐渐增加；或先使用传统药物治疗，之后再使用伊伐布雷定。这些处理方式都是为了患者的安全考虑，但也不同程度地影响了Meta分析的准确性。有1项纳入研究的评分只有3分，质量不高，也对分析结果产生了影响。本次分析的疗效分析指标只有5项，不能很全面地说明伊伐布雷定在治疗SAP的效果方面相对于对照组的优势或差别，因此，我们因慎重看待以上结论。

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《疑难病杂志》述评栏目征稿

本刊为中国科技核心期刊，由国家卫生和计划生育委员会主管、中国医师协会主办。为了进一步提高刊物学术水平，真正落实“攻克疑难病症，服务健康事业”的办刊宗旨，本刊开辟“述评”栏目，受到广大读者的好评。为了继续办好“述评”栏目，特向各专业的有关专家约稿。根据所从事学科领域中的热点、焦点、难点问题，对其发展现状、进展，进行高水平的分析和评论。采用评述结合、以评为主，述中有评、评中有述、由述而评、由评驭述的文体。稿件以3 500字左右为宜，突出重点，有一定的深度。稿件一经录用，稿酬从优，并尽快安排发表。

AMeta-analysisofefficacyandsaftyoftrimetazidineintreatmentofpatientswithstableanginapectoris

ZHANGGege,HUANGCongxin.

DeparmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

,HUANGCongxin,E-mail：huangcongxin@yahoo.com

ObjectiveSystem evaluation of ivabradine's effective and safty in treatment of stable angina pectoris.MethodsFrom Chinese academic journal full text database (CNKI) (1997—2014.4), Wanfang database (1989—2014.4), EMBASE (1974—2014.4), PUBMED (1966—2014.4) database retrieval of ivabradine randomized controlled trials on the treatment of stable angina pectoris, the observation group application of ivabradine therapy, the control group application of conventional drugs, with rest and maximum heart rate during exercise, the decreased value of ST segment depression in 1 mm threshold, the value and the movement exercise hypertension duration weighted 5 aspects of the weighted mean difference (WMD) as indicators of efficacy, the relative risk (RR) of adverse reactions in 2 groups as the safety index to perform the Meta-analysis.ResultsA total of 8 randomized controlled clinical trials were included, including 4 582 patients, including 2 439 cases in observation group, 2 143 cases in the control group. The results showed that, the observation group resting heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=4.83, 95% CI 2.39-7.28,P=0.000 1); motion maximum heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=7.22, 95% CI 2.60-11.85,P=0.002); ST segment depression in 1 mm threshold is better than that of the control group (WMD=12.04, 95% CI 2.84-21.25,P=0.01); exercise duration better than the control group (WMD=31.80, 95% CI 25.76-37.84,P<0.01); exercise blood pressure with the highest value of the control group had no significant difference (StdWMD=0.02,95% CI -0.52-0.56,P=0.93); there were no significant difference of adverse reaction between the observation group and the control group (RR=2.43, 95%CI 1.33-4.45,P=0.004).ConclusionIvabradine in the treatment of stable angina pectoris is well, as well the safety, worthy of clinical application.

Ivabradine; Angina pectoris,stable type; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院心血管内科

黄从新，E-mail：huangcongxin@yahoo.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.023

2014-05-07)