华法林和维生素K1使用不当1例

周 明，谢 建，高 振 (湖北医药学院附属太和医院心血管内科二病区，湖北 十堰 442000)

1 临床资料

患者，男，48岁。因“右侧肢体无力八九天”入院。1年前被其他医院诊断为“扩张型心肌病、心房纤颤、心功能3级”，经过治疗后症状缓解。院外服用抗心衰药物和华法林抗凝治疗(双日5 mg/d，单日3.75 mg/d，上海信谊药厂有限公司，2.5 mg/片)。入院后脑CT检查示：左侧基底节区腔隙性脑梗死，未见出血灶。心电图示：快室率心房颤动。诊断为“①扩张型心肌病、心房纤颤、心功能2级；②脑栓塞”。继续服用抗心衰的药物和抗凝药，加用脑蛋白水解物营养脑细胞。查凝血功能：凝血酶原时间(PT)16.5 s，国际标准化比值(INR) 1.30。于入院第3天改服进口华法林9 mg/d(芬兰奥利安公司，3 mg/片)。入院第6天出现双下肢凹陷性水肿。复查凝血功能：PT 98.7 s，INR 5.63，D-二聚体 3.73 μg/ml。加用利尿药消肿，停用华法林，肌内注射维生素K120 mg。8 h后复查凝血功能：PT 71.9 s， INR 4.73。再次肌内注射维生素K110 mg。入院第7天双下肢大腿内侧出现多处3 cm×4 cm、散在红色皮疹，伴有疼痛，皮疹不高出皮面。入院后第8天下肢水肿加重，皮疹数量增多，部分皮疹周围出现水疱。第9天皮疹颜色由红变黑，水疱逐渐吸收，形成黑痂。给予低分子肝素钙针剂(5 000 U皮下注射，2次/d)，继续控制心衰、给予营养脑细胞处理，并抬高下肢，对皮肤坏死部位用0.5%碘伏溶液消毒，保持创面干燥。第10天加用国产华法林(3.75 mg/d)。患者皮疹未继续增多，下肢水肿逐渐消失，最大创面在5 cm×5 cm左右，坏死部位逐渐愈合，于入院后第20天出院，院外继续口服华法林3.75 mg/d。出院后1个月复诊，皮疹瘢痕愈合，下肢水肿消失，复查凝血功能，INR为1.8。

2 讨论

华法林是目前应用最广的口服抗凝药，出血是其最为熟知的药品不良反应(占1%～10%)。当华法林使用过量时，维生素K可作为拮抗剂。

2.1体内华法林引起的抗凝和促凝双重作用 体内的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要依赖还原型维生素K才能羧化变为具有活性的凝血因子。而华法林正是抑制肝脏环氧化还原酶,使环氧型维生素K转变为还原型维生素K受到抑制，导致未羧化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不具有活性，延长凝血酶原活化时间, 达到抗凝的目的。在体内羧化的蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，属于常被忽视的抗凝血物质。华法林在抑制上述凝血因子羧化的同时也可抑制蛋白C和蛋白S的羧化。凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ的半衰期分别为6、24、40、60 h, 而蛋白C、蛋白S的半衰期较短(6～8 h)。因此，华法林应用早期主要是减少了羧化的因子Ⅶ，同时使具有抗凝活性的蛋白C和蛋白S的水平很快降低，导致了华法林潜在的促凝作用，特别是早期冲击剂量应用华法林更易产生促凝作用，可发生微血管栓塞[1]。

2.2华法林用法的缺陷 华法林的起始剂量尚无定论，国内建议平均起始剂量2.5 mg/d或3.0 mg/d。初始剂量治疗INR不达标时(INR 2.0～3.0)，每次增减幅度为0.5～1.0 mg/d[2]。本例患者长期服用华法林后INR未达标，此次因栓塞并发症入院，需要尽早获得抗凝效果，可合并使用肝素，并根据INR值逐渐调整剂量，在INR达标后再停用肝素。然而，进口华法林和国产华法林在临床应用中存在疗效差异[3]。而本例患者由平均4.375 mg/d国产华法林直接更换为9 mg/d进口华法林的方式明显欠妥。复查INR明显超标，此时因无出血表现，该患者出现下肢水肿和肢体疼痛性皮疹，皮疹部位逐渐干性坏死，考虑是局部血栓形成，与突然换用进口华法林及增加剂量不当有关。由于不同厂家生产过程中所加辅料有所不同以及制备工艺不同可能会影响药物的溶出度[4],在转换使用国产和进口华法林时，应该按照小剂量增减的方法。本例在蛋白C和蛋白S活性已经受到抑制的基础上大剂量应用进口华法林，可能导致凝血和抗凝的再次失衡，导致血管栓塞。本例结果与郭薇等[5]报道相似，在华法林长期治疗期间增加剂量，有出现皮肤坏死的可能。

2.3华法林拮抗剂使用中的缺陷 华法林的最常见并发症是出血，临床上，INR是抗凝达标和抗凝过度的双重指标。INR>3.0时，不宜过度使用拮抗剂。在患者没有出血并发症的情况下，INR在5.0～9.0时只需停用华法林，并肌内注射维生素K1(1.0～2.5 mg)，然后6～12 h复查INR，INR<3.0后开始小剂量应用华法林治疗[2]。本例INR=5.63时未发生出血表现，只需要停用华法林并给予肌内注射1.0～2.5 mg维生素K1即可，此时立即给予20 mg维生素K1明显处理过度；在INR降到4.73后，再次肌注10 mg维生素K1，这会使华法林的抗凝作用快速逆转为促凝，该患者下肢水肿加重就是进一步加重血栓形成的相关表现。

华法林导致皮肤坏死的表述已有多年，因发生率仅为0.01%～0.1%，容易被临床忽视，导致报道皮肤坏死或血栓形成与华法林有关的病例有限。虽然已有直接凝血酶抑制剂，如达比加群等，显示了超出华法林的多重优势，但因其价格昂贵，不易在国内推广。目前仍没有既廉价又方便的制剂替代华法林的长期抗凝地位，绝大部分患者需要继续应用华法林抗凝治疗。因此，更需要加深对华法林应用过程中双重作用的认识，合理使用华法林及其拮抗剂，既起到抗凝的目的又不增加并发症。随着基因多态性研究的深入，华法林的应用方法也许将更为简单[6]。

【参考文献】

[1] Ansell J ,H irsh J,Poller L,etal.The pharmacyology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest,2004,126(3):204.

[2] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会，中国生物医学工程学心律分会，等.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].中华内科杂志,2012,51(11):916.

[3] 杨会池.国产与进口华法林在预防血栓治疗中的疗效差异1例[J].临床合理用药,2009,2(9):21.

[4] 孙淑娟,苏乐群,李宏建,等.不同厂家华法林片剂溶出度的考察[J].食品与药品,2005,7(3):31.

[5] 郭 薇,赵静晗.1例肺栓塞患者口服华法林致皮肤坏死的报道[J].护理学,2011,18(12B):59.

[6] 娄 莹,李一石.华法林的药物基因组学及其合理应用[J].药物不良反应杂志,2011,13(1):32.