乳癖消现代制剂及其质量控制方法的研究进展

张 鹏，赵 鑫，范国荣， (.安徽中医学院，安徽 合肥 30000；.第二军医大学药学院药物分析教研室，上海市药物(中药)代谢产物研究重点实验室，上海 00433)

乳癖消是由鹿角、蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、三七、赤芍、海藻、漏芦、木香、玄参、牡丹皮、夏枯草、连翘和红花等十五味中药组成，具有软坚散结，活血消痛，清热解毒的功效[1]。主要用于痰热互结所致的乳癖、乳痈、乳房结节(数目不等、大小形态不一、质地柔软)，或产后乳房结块(红热疼痛)、乳腺增生、乳腺炎等患者。原方多采用汤剂服用，患者依从性差。本文对近年用乳癖消开发出的现代剂型及其质量控制技术进行综述，为乳癖消进一步开发研究提供参考。

1 乳癖消片剂

片剂系指提取物、提取物加饮片细粉，或饮片细粉与适宜辅料混匀压制的制剂，抑或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的固体制剂[2]。乳癖消片剂是目前市场上销售的主要剂型，其疗效稳定，服用方便，经济效益好。文献报道乳癖消片质量研究多采用高效液相色谱法，薄层扫描法，碘量法等方法对乳癖消片剂中的丹皮酚、芍药苷、人参皂苷Rg1和碘等进行测定，以检测乳癖消片的组成及质量。

许亚玲等[3]采用高效液相色谱法，对全国31省、市、自治区的96批不同剂型的乳癖消样品进行分析，以Waters C18柱为分析柱，乙腈-1%乙酸为流动相(33:67)，流速0.8 ml/min，274 nm为检测波长。结果表明，丹皮酚在0.008 528～0.076 752 μg范围内线性关系良好，平均回收率为102.2 %，RSD=1.63%。各批次间丹皮酚含量较低且差异较大，丹皮酚在胶囊剂中含量较高，在薄膜衣片中的含量大于糖衣片中的含量。表明不同剂型因为生产工艺不同，对有效成分的含量影响较大。在测定丹皮酚的同时，还对96批乳癖消样品中是否非法掺入甾体激素类药物进行了检测，以Diomaond C18柱为分析柱，乙腈-水为流动相(24:76)，醋酸泼尼松，醋酸可的松，醋酸地塞米松为对照品，在254 nm波长下进行测定。96批样品中未发现甾体激素类药物。该方法采用PDA检测器进行定性鉴别，专属性强，操作方便，对检测中药剂型中是否掺杂了化学类药物提供了参考[4]。

孙金元[5]采用高效液相色谱法，以 Zorbax eclipse XDB C18柱为分析柱，甲醇-水为流动相(42:58)，甲醇为提取溶剂，对3批乳癖消样品中的丹皮酚进行测定，测得平均加样回收率为96.4 %，RSD=1.8 %。测得三批样品中丹皮酚的含量均大于0.14 mg/g，符合中国药典的相关规定，但并未进一步指出影响含量差异的因素。姜云云等[6]采用高效液相色谱法测定乳癖消片中的芍药苷的含量，以Diamonsil C18柱为分析柱，乙腈-水为流动相(20:80)，检测波长为230 nm，N2000工作站进行数据分析，结果表明芍药苷在4.0～16 μg/ml范围内线性关系良好，平均加样回收率为99.75 %，RSD=1.07%。不同批次样品中每片芍药苷的平均含量大于0.38 mg，芍药苷出峰时间小于10 min，方法简便、可靠。徐国兵等[7]采用RP-HPLC测定三七皂苷R1和人参皂苷Rg1的含量，以Kromasil C18柱为分析柱，乙腈-0.05 %磷酸溶液为流动相(20:80)，检测波长为203 nm。5批样品中每片三七皂苷R1平均含量均大于0.24 mg，每片人参皂苷Rg1平均含量均大于1.38 mg。与常规薄层扫描法相比，该方法样品处理简单，样品出峰时间短，重复性好，更适合用于乳癖消片的质量控制指标。

刘汶[8]采用高效液相色谱法对乳癖消片中的芍药苷含量测定则以CapcellPak柱为分析柱，乙腈-水为流动相(18:82)，检测波长为230 nm，样品采用50 %甲醇超声30 min，过滤后直接进样分析。甲醇提取后样品中干扰峰较少，流动相比例调整后与中国药典中提供的盐溶液相比更加简便，对色谱柱损害小，延长了使用寿命。李洪书等[9]采用高效液相色谱法，以AgilentEclipse XDB-C18柱为分析柱，乙腈-0.05 %磷酸溶液为流动相(20:80)，在203 nm波长下测定乳癖消片中三七皂苷R1和人参皂苷Rg1的含量。样品前处理简单，仅以水为提取溶剂，微波回流提取后离心取上清液，经微孔滤膜过滤后直接进样分析。该方法具有节省溶剂、成本低、效率高、环保等优点。

傅海珍等[10]采用薄层扫描法测定3批乳癖消片中人参皂苷Rg1的含量。样品经萃取，显色后在525 nm、700 nm波长下进行反射锯齿扫描。测得每片人参皂苷Rg1的平均含量大于0.79 mg，但是发现不同厂家的样品中人参皂苷Rg1含量差异较大，考虑药材质量是影响有效成分的主要因素之一。张振秋等[11]采用薄层扫描法，测定了6批乳癖消片中人参皂苷Rg1的含量。6批乳癖消中人参皂苷Rg1平均含量均大于5.53 mg/g。曹爱民等[12]采用薄层扫描法对3批乳癖消片中人参皂苷Rg1含量进行测定。样品处理较复杂，索式提取后进行萃取，显色，在525 nm、700 nm波长下测定。样品中每片人参皂苷的平均含量大于0.56 mg。虽然萃取法去除了干扰组分，使得显色斑点圆整，测得结果准确，重现性好，但是与高效液相色谱法相比，其耗时长，溶剂消耗大，对环境友好程度低。随着高效液相色谱法的普及，薄层扫描法将被高效液相色谱法所取代，薄层扫描法更多的将用于化学成分的定性鉴别。

陈宁宁等[13]采用碘量法测定乳癖消片中活性成分碘，测定方法中以组方中用量大的海藻和昆布的总碘为定量分析对象，样品经灰化，显色后，用0.01 mol/L硫代硫酸钠液滴定，淀粉为指示剂。测得5批乳癖消片中每片总碘量在0.197 6 ～0.384 1 mg。该方法切入点独特，海藻、昆布用量大且为治疗乳房疾病的常用药物，此法为控制乳癖消中的质量提供了新的参考指标。

2 乳癖消颗粒剂

颗粒剂系指以提取物与适宜的辅料或饮片细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂。可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒[14]。乳癖消颗粒剂的质量控制多采用高效液相色谱法，以芍药苷、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、连翘苷、哈巴俄苷、人参皂苷Rb1、去氢木香内酯等为含量测定对象，反映乳癖消颗粒剂的质量。

姜文红等[15]采用高效液相色谱法测定乳癖消颗粒中的人参皂苷Rg1，以Diamonsil C18柱为分析柱，乙腈(A)-水(B)进行线性梯度洗脱(0～35 min，A：19%～100%，B：81%～0%)，结合DAD检测器扫描分析，确定在203 nm波长下进行测定。样品经甲醇超声提取后进样分析，测得5批样品中人参皂苷Rg1的平均含量大于1.88 g/袋。甲醇提取后样品杂质峰少，操作简单，分析时间短，但是所采用的分析柱需耐纯水相。

曹旦华等[16]采用高效液相色谱法同时测定乳癖消颗粒中芍药苷、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、连翘苷、哈巴俄苷、人参皂苷Rb1、去氢木香内酯的含量，以Alltima C18柱为分析柱，乙腈(A)-水(B)为流动相，梯度洗脱(0～105 min，A：10%～95%，B：90%～5%)，203 nm为检测波长。样品经甲醇超声提取后萃取，最后经甲醇复溶后进样分析。混标溶液中7种标准品的线性关系良好，R值均大于0.999，平均回收率均大于97.95 %，精密度、分离度、稳定性良好。但样品单针分析时间大于100 min，在实际测定中其条件还可以进行进一步优化，缩短分析时间，提高效率。

蒲艳春等[17]采用高效液相色谱法测定了乳癖消颗粒中的三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1的含量。以CAPCELL PAK C18柱为分析柱，乙腈(A)-水(B)为流动相，梯度洗脱(0～60 min，A：19%～36%，B：81%～64%)，检测波长为203 nm。3种标准品的回收率均大于96%，RSD均小于2%。在分析皂苷的样品处理中采用甲醇进行提取，已成为常见的提取方法，其提取的样品中杂质峰少，但颗粒剂中的辅料是否会对测定产生影响，是否存在人为添加的可能仍需进一步考察。

3 乳癖消胶囊剂

胶囊剂系指将饮片用适宜方法加工后，加入适宜辅料充于空心胶囊或密封于软质囊材中的制剂。可分为硬胶囊、软胶囊(胶丸)和肠溶胶囊等[18]。乳癖消胶囊剂多为硬胶囊和软胶囊，其中软胶囊产品还未上市。

乳癖消胶囊的质量控制多采用高效液相色谱法和薄层扫描法，主要检测胶囊中的芍药苷和人参皂苷Rg1的含量。

谢艳丽等[19]采用高效液相色谱法测定了不同批次乳癖消胶囊中的芍药苷的含量。采用Hypersil BDS C18柱为分析柱，乙腈-0.1 %磷酸溶液为流动相(13:87)，检测波长为230 nm。样品经稀乙醇超声提取，过滤后直接进样分析，平均回收率为98.7 %，RSD=0.7 %，测得3批样品中芍药苷的平均含量大于1.62 mg/g。可为乳癖消胶囊的质量控制提供参考。样品经乙醇简单提取后直接进样，虽然操作简化，但是杂质峰的比例也可能增加，分析中可能会对目标色谱峰产生干扰。许亚玲等[4]则采用高效液相色谱法测定不同批次批乳癖消胶囊中的类固醇激素类药物，结果表明，所测各批次中均不含类固醇激素类药物。该方法为鉴别胶囊剂中是否存在违规添加化学药物以增强疗效提供了参考。

张小茜等[20]采用双波长薄层扫描法测定乳癖消胶囊中人参皂苷Rg1的含量，样品经甲醇提取后，用正丁醇萃取，显色后在535 nm、660 nm波长下，采用反射法锯齿扫描，测得不同批次样品中每粒人参皂苷Rg1的平均含量大于2.18 mg。薄层扫描法样品前处理尤为关键，可减少杂质斑点，排除背景干扰，其重现性、准确性较好。

4 乳癖消贴膏

贴膏剂系指以提取物、饮片或化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷、可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂，包括橡胶膏剂、凝胶膏剂(原巴布膏剂)和贴剂[21]。乳癖消贴剂的质量控制以高效液相色谱法和气相色谱法较为常用，检测对象为芍药苷和丹皮酚。

那顺白乙拉等[22]采用高效液相色谱法测定乳癖消贴膏中的丹皮酚的含量，采用Shim-Pack VP-ODS C18柱为分析柱，甲醇-水为流动相(48:52)，检测波长为274 nm。平均回收率为96.26%，RSD=1.39%。乳癖消贴膏中每片丹皮酚的平均含量大于0.683 mg，参考相关资料，丹皮酚含量偏低，可能与药材投料和生产工艺有关，导致丹皮酚的流失。霍宁波[23]以乳癖消浸膏为模型药物，采用高效液相色谱法对贴片中的标示成分芍药苷进行测定，以ODS-2 Hypersil C18柱为分析柱，乙腈-水为流动相(16:84，HAc 0.5%)，检测波长为230 nm。测得平均含量为0.435%，RSD=1.09%。同时采用GC法对贴剂中的残留有机溶剂进行检测，以弱极性的FFAP柱为分析柱，FID检测器进行分析，气相色谱法测得乙酸乙酯、异丙醇、乙醇3种残留溶剂，未检测到正庚烷、苯，且乳癖消贴片中残留溶剂总量为2.1×10-4(质量分数)[24]。该方法操作简单，可为乳癖消贴剂的质量评价提供参考依据。

另有文献报道，乳癖消巴布剂[25]和乳癖消橡胶膏在市场上有售，多报道其在临床上的疗效，有关其质量控制研究目前未见报道。

5 结论

乳癖消作为经典验方，已经被收录于2010版药典，但其现代剂型开发较少，目前市场上使用的一些剂型并未收录于药典，仅在民间或实验室小范围内使用与研究，有关其质量控制尚未建立相关的标准，仍需要进一步研究。乳癖消组方复杂，新剂型的研发和临床使用都需要以质量稳定、安全、有效为基本原则，同时在目前已经研究的基础上开辟新的质量控制指标，完善乳癖消的研究资料，为进一步开发奠定基础。

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