丹参制剂治疗新生儿硬肿症临床应用概况

邓平兰 综述，韦 红 审校（重庆医科大学附属儿童医院，重庆40004）

新生儿硬肿症（sclerema neonatorum，SN）[1-2]也称为新生儿寒冷损伤综合征（neonatal cold injury syndrome）或新生儿冷伤（cold injury），是新生儿期常见临床综合征之一，多发生在寒冷季节或并发于重症感染、颅内出血、窒息缺氧、早产及低出生体质量儿，主要表现为低体温、皮肤硬肿及多脏器功能损害。临床上按皮肤硬肿面积占全身百分数分为轻、中、重度，且硬肿面积与病情及预后关系密切，各器官功能损害越大，病情越重，病死率越高。硬肿多为对称性，包括皮脂硬化和水肿两种变化，累及的多发部位顺序是小腿、大腿外侧、整个下肢、臀部、面颊、上肢乃至全身，其中以小腿和大腿外侧较易发生。SN 约95%发生在产后48 h 内，多发于产后7 d 内的早产儿。严重低体温、SN 可继发肺出血、弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能衰竭而致死，病死率可高达13.8%～37.7%[3]，是新生儿危重症之一。

该病发病机制是多方面的。首先，新生儿体温调节中枢发育不成熟，体表面积相对较大，且皮下脂肪中饱和脂肪酸含量高，易发生凝固，棕色脂肪储存不足，导致失热大于产热。其次，各种致病因素致交感神经兴奋，儿茶酚胺（CA）增多，外周小血管收缩，皮肤血流量减少，致微循环障碍；组织缺氧，毛细血管壁受损，可释放出凝血活酶，纤维蛋白原合成增多，红细胞表面电荷密度降低，相互排斥减弱而易于聚集，综合作用可引起DIC 或出血倾向（如肺出血）；同时，也导致大量氧自由基（OFR）、脂质过氧化物（LPO）生成，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。再者，感染所致SN的机制目前尚不十分清楚，可能与感染时消耗增多、摄入不足、产热不足、感染中毒、体温改变（发热或低温）致能量代谢紊乱有关，致硬肿常是感染严重的指征，病死率高。寒冷损伤和并存的代谢紊乱、循环障碍等均可导致组织缺血、缺氧和代谢性酸中毒（过剩乳酸：血中乳酸、乳酸/丙酮酸比值）。近年来报道，SN 可能与神经、内分泌系统调节紊乱，水、盐代谢失调（如心房钠尿肽、肾素-血管紧张素Ⅱ和醛固酮系统）等有关。上述诸多因素可加重微循环障碍[1，4-7]。目前，治疗措施虽多，但针对中、重度SN 患儿有确切疗效的中药制剂报道还较少。丹参是目前临床常用的活血化瘀药物之一，已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗[8]，且疗效肯定；同时，在治疗多种儿科疾病方面也取得了显著疗效，不良反应少[9]。因此，丹参制剂应用于SN 显示了广阔的前景。现将近年来相关文献报道综述如下。

1 丹参制剂及其药理作用

丹参为唇形科鼠尾草属的根茎，主产于安徽、河南及陕西等地。其主要活性成分为丹参酮A、丹参酮B、二羟丹参酮、3，4-二羟基苯甲醛及儿茶精等[8，10]。其主要功效为活血化瘀、凉血消痈、养血安神、调经止痛等。丹参能通过扩张外周血管，使血流增加，外周血流阻力指数降低，保护红细胞变形能力，从而改善微循环障碍及组织缺氧；能提高血小板中环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制血栓素A2（TXA2）合成，从而抑制血小板聚集及血栓形成；能减少脂质过氧化引起的生物膜损伤；通过对还原型辅酶Ⅱ耗损的抑制以及SOD 活性的提高，减少自由基，还可有效抑制急、慢性炎性反应。目前临床常用的丹参制剂和以丹参为主的复方制剂包括注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂及冲剂等多种形式，一些新的剂型也在不断出现，广泛应用于临床。祖国医学认为，SN 属“胎寒”、“血瘀”、“五硬”范畴，多见于早产、体弱儿，由于先天禀赋不足，阳气虚弱，或寒邪直中脏腑至脾、肾阳气损伤；阳气虚衰，不能温煦肌肤，孺润全身，营于四末，故身冷肢厥；阳虚则内寒，寒凝则气滞血瘀，致肌肤僵硬，肤色紫暗；严重者血络瘀滞，血不循经而外溢；阳气虚极，正气不支，直致阳气衰亡，可见气息微弱，全身冰冷，脉微欲绝之危症[11]。治疗的关键在于益气温阳，通经活血，这与西医的积极复温、改善微循环、清除OFR、抗凝的临床治疗原则是一致的。

2 临床应用

2.1 静脉用药 廖玲玲[12]用复方丹参注射液静脉滴注治疗98 例SN，结果显示，早期、足量静脉滴注丹参能有效改善微循环，减少肺出血、DIC 等严重并发症。王文亮等[13]用复方丹参液静脉滴注治疗SN 82 例，治疗组42 例治愈率（95.24%）高于对照组（80.00%），表明复方丹参注射液治疗SN 效果好，对缩短病程、逆转病情、防治并发症、改善预后及促进脏器功能恢复起到很好的作用。蔡晓玲[14]在西医治疗基础上加用丹参等中药治疗，观察组总有效率90.5%（29/42），未见明显的不良反应，显示了良好的安全性。李春爱[15]对60 例硬肿症早产儿的疗效观察表明，复方丹参注射液有预防作用，且对出凝血功能无影响（P＞0.05）。在汪培雄[16]进行的病例对照研究中，治疗组66 例患儿中药物不良反应发生率仅为3.03%（2/66），丹参治疗组疗效也明显优于对照组，可有效缩短病程、降低病死率，且不良反应轻微可控。

2.2 局部外用 由于新生儿皮肤薄嫩，渗透性好，可于硬肿处外用丹参局部按摩，使局部循环加快，药液经皮肤快速吸收，提高局部药物浓度，增强疗效。赵丽萍[17]对38 例SN 新生儿予复方丹参局部按摩治疗，结果显示，可加速按摩处血流灌注，改善组织缺氧，操作方法简单、方便、安全。郑雅琴[18]也进行了类似的病例对照研究，治疗组48 例患儿的有效率达97.35%，与对照组（27.50%）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。且使用过程中无不良反应。陈玉芳[19]采用配制的复方丹参注射液、654-2 注射液、维生素E 胶丸混合液外敷患儿硬肿处包扎治疗，可使临床症状消失时间明显缩短，降低病死率。

2.3 联合其他用药 丹参不仅可以静脉滴注及局部外用治疗SN，而且联合其他药物治疗时可有协同作用，增强疗效。周新伟等[20]用复方丹参静脉滴注加维生素E 外敷按摩治疗硬肿症患儿，疗效观察结果显示，早期联合外用维生素E，能有效改善局部微循环及脂质过氧化反应的损伤。樊红敏等[21]报道，复方丹参注射液联合小剂量多巴胺治疗SN 可使患儿心搏出量增加，微循环改善，体温回升，皮肤硬肿、水肿减轻，防止机体重要脏器功能衰竭及休克、DIC、肺出血的发生。马玉香等[22]进行的病例对照研究结果显示，复方丹参注射液联合维生素E 外用可使临床症状消失时间明显缩短，降低病死率。金海珍[23]也进行了类似的病例对照研究，总有效率为97.83%，明显高于对照组（82.50%），且未出现1 例不良反应，认为该方法比较安全，简单易行。罗志英[24]用丹参联合多巴胺和多巴酚丁胺治疗SN 患儿102 例，治疗组52 例患儿中显效30 例，有效19 例，无效3 例，总有效率为94.2%，与对照组（74.0%）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。表明联合应用多巴胺、多巴酚丁胺对增加心排出量、改善微循环及抗凝有显著效果，可提高治愈率，未发现明显不良反应。刘忠兴[25]采用复方丹参注射液联合低分子右旋糖酐注射液治疗90 例SN 患儿，疗效观察结果显示，联合应用2 种药物可通过扩充血容量，使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液黏稠度，疗效显著，可缩短病程。钱柯[26]报道联合小剂量肝素治疗中、重度SN，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），临床症状消失及住院时间均较对照组明显缩短，疗效满意，方法简便，未见明显不良反应，值得在基层医院临床推广应用。吴清岩[27]采用复方丹参注射液联合小剂量多巴胺、 酚妥拉明治疗50 例SN， 通过改善心肾功能，利尿消肿，阻断或减轻多器官功能衰竭，促进各脏器功能的恢复，提示联合用药有协同作用且缩短了复温、硬肿消退时间及患儿住院时间，提高了治愈率（89.28%）。李文清[28]联合应用丹参及山莨菪碱治疗SN 的病例对照研究结果显示，中、重度SN 患儿病死率明显降低，表明联用山莨菪碱对解除血管痉挛、改善血液循环、保护生物膜及促进组织代谢有显著效果， 可促进症状的改善，缩短病程，降低病死率，值得临床推广应用。

总之，丹参制剂早期、足量静脉用药或局部外用均能有效改善SN 患儿的临床症状，对缩短病程、防治并发症，降低中、重度SN 患儿病死率有显著作用；综合治疗有协同作用，可增强疗效，且安全、可靠、经济，值得临床进一步推广应用。

3 展望

近年来，随着卫生事业的发展及医疗条件和技术的提高，SN发病率较过去有所降低，同时，随着对其发病机制相关研究的不断深入，更多的焦点集中在寻找更有效地治疗中、重度SN 极其严重并发症的措施上，从而提高了患儿存活质量，降低了病死率。值得一提的是，SN 应用丹参制剂治疗是在积极复温、补充足够热量、纠正器官功能紊乱及抗感染等治疗的基础上进行的，应加强支持疗法，提高机体的反应状态，积极治疗原发病，只有这样，丹参制剂才能更好地发挥作用，故应给予重视。

为了更好地应用丹参制剂治疗SN，还应从如下几方面进行研究：（1）丹参制剂治疗SN 的报道仅见于小样本、小范围的研究，多中心、随机对照试验研究较少，使研究的说服力降低；应开展多中心、大样本、随机对照试验等较为成熟的研究，让丹参制剂治疗SN 拥有更有说服力的循证医学证据。（2）在已有的研究中鲜有相应的动物模型研究，应多开展动物模型研究，使丹参制剂治疗SN的作用机制更加有说服力。（3）关于丹参制剂治疗SN 相关严重并发症（如DIC、肺出血等）的研究甚少，还需进一步深入研究。（4）对治疗机制的研究应更深入，在研究中应用细胞信号转导、分子影像学、代谢组学、基因组学、蛋白质组学等前沿指标来阐明丹参制剂的治疗机制。（5）丹参制剂在临床应用中也有少数患儿出现皮疹、心悸、呕吐、腹泻等不良反应。因此，在新生儿的使用中仍需仔细观察有无相关不良反应，并严格遵守其配伍禁忌，出现不良反应时应立即停药并给予相应治疗。

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