事件相关电位-P300

河北医科大学第四医院 史欣 刘青蕊 韩颖 付艳霞

人类神经系统的结构和功能单位是神经元，神经元通过电活动执行功能。自从发现脑电活动后，探究大脑的工作原理成为研究者追求的目标。但脑电图观察到的只是多重叠加的电信号，并不能反应大脑的分析决策过程。诱发电位在探索中应运而生。本世纪初有人发现刺激坐骨神经，可以在大脑皮层表面记录到皮层的诱发电位。真正开诱发电位先河的乃是Dawson。1947年他用一种照相叠加技术首次用特异的体感刺激从颅外记录到大脑的诱发电位。诱发电位是按研究的目的或检查需要，设计和安排刺激作用与神经系统，经平均和叠加获得的与刺激有锁时（locked time）关系的电位。事件相关电位即为诱发电位的一种。

事件相关电位（event-related potential,ERP）是一种特殊的诱发电位，属近场电位的一种。ERP是指当人对某客体进行认知加工（如注意、记忆、思维）时，通过平均叠加可从头颅表面记录到的大脑电位。1965年Sutton发现，当受试者在注意和识别靶刺激时在脑表面可记录到大脑的电位。因其反映了认知过程中大脑的神经电生理改变，有人将其称作是“认知电位”（cognitive potential）。P300为事件相关电位的第三个正相波，故又称为P3，P300一般是在给刺激后的300ms左右出现，故称P300。无论使用视、听、体感、任何一种刺激都可得到类似的P300波形，以顶区最明显，未发现有明显的半球不对称性。狭义讲，经典的事件相关电位（ERP）成分应只指P1、N1、P2、N2、P3（P300）。广义来说N400、CNV、MMN、PN等均可归入这个大的“家族”中，P300只是ERP中最受关注性能最好，应用最广的并得到广泛研究的内源性成分。

普通诱发电位是记录神经系统对刺激本身直接产生的反应，ERP则是记录了大脑对刺激所带信息做出的反应，实验中我们“要求”受试者对靶刺激音做按键或计数作出反应，而不对非靶刺激音作反应，这是实验“要求”赋予某一刺激以某种信息或意义。如果将“刺激脱失”作为靶刺激是赋予“无刺激”以信息，此信息即使令受试者注意有规律刺激随机消失的信息，是在没有刺激情况下相应的信息引出了P300。ERP图形从刺激发出后依次引发各个成分，反映了大脑对外来信息的初步认知加工过程。P300一般在300～350 ms左右引出，1000ms后消失。说明它和普通诱发电位的不同，它绝不是“纯生理反应”过程，而是含有丰富的“心理意义”的过程，尽管它并未反映到意识中来。

ERP的收集方法较多，与仪器有关，但都是在以下基础上设计：受试者接受刺激并作出反应的同时收集并记录脑电活动，靶刺激以20%概率随机出现，非靶刺激占80%，受试者在接受刺激时，默记靶刺激数量并对靶刺激音做按键，同时在脑表面收集并记录事件相关电位。我院使用的是丹麦丹迪公司生产的Keypoint-4肌电诱发电位仪，其具体操作方法为： 首先按照国际脑电图学会10/20系统放置记录电极，通常置于Fz、Cz、Pz，参考电极为双耳，FPz接地。带宽0.01～30Hz，电极皮肤阻抗在5kΩ以下。检查时患者清醒、放松、闭目并集中注意，采用听觉“靶-非靶序列”刺激受试者双耳，靶频率2kHz，随机出现占20%，要求受试者听到此声音后迅速按下手柄上的红色按钮，非靶刺激1kHz，占80%。声音强度为主观听阈基础上加60分贝。数据测量采用峰潜伏期测量方法测量P300潜伏期及波幅。正常值与年龄有关，差异较大。

ERP是怎样形成的目前没有定论。1981年Donchin提出了“场合修正模式”理论，认为和场合修正有关的认知加工过程产生了P300，其波幅的大小代表了场合修正的量。Paller等认为刺激引出P3的波幅愈大，内容被记住的可能性也愈大。P300是出现在刺激后300ms左右的电位，是大脑对信息初步认知加工过程，这个过程未反映到意识中来，这是从信息加工的角度对P300作出的说明，而非生理学的解释。1980年Desmedt提出了一个“决策后关闭机制”的假说。他认为大脑接受新刺激时，在认知加工停止后，非特异投射系统暂时性抑制使大脑皮层的张力下降所致，因之形成了P300。这是从神经电生理过程来解释P300，实际情形还待证明。对于P300形成的机制还有另外的看法，多数对P300产生机制的阐明是解释性的，以上两种也是如此。两种看法都有一定理由，但Donchin的场合修正模式理论更易于被人们理解和用以解释P300的产生。

P300的波幅（Amp）和潜伏期（PL）被用来评价大脑对信息的初步认知加工能力。但P300不是一个单一的波形，而是一个复合的波形，可分为P3a、P3b和随后的一个慢波（SW）。最初人们认为P300的潜伏期反映了从刺激到反应的耗时，即等同于心理学所说的反应时间（Reaction time ,RT），认为ERP和RT有相似的过程，但事实上两者是不同的。RT反映了从刺激→认知加工→反应选择和执行的整个过程，ERP则只涉及刺激→认知加工过程，不包括反应选择和执行。RT与P300潜伏期可以不同，两者并不相等，RT或长于或亦可短于P300PL。原因可能与两者认知加工过程（内容和难度？）不相同有关，又与实验设计的要求有关。要求受试者对靶刺激的反应以“速度”为主，抑或以“准确为主”，前者RT可短于P300PL，后者则长于P300PL；当然也不排除RT时选择和执行的影响。P300波幅的大小与刺激方式有关，当受试者接受出现频率较少的靶刺激时，靶刺激变化越大，或其难度越大，P300波幅就越大，也有人认为P300波幅与注意的程度密切相关。

影响P300的因素很多，主要有以下几种。一、任务难度相关：P300与靶刺激有关的现象称为任务相关，是普通诱发电位所没有的。文献报告靶刺激引出 P300的PL比非靶引出P300的PL要长，Amp要高。靶刺激的任务难度对P300有影响，难度大者P300明显，反之则不明显。刺激的鼓励价值也会影响到P300。由此可看到心理活动的内容或信息对P300的影响；二、刺激概率：一般说来靶刺激应是低概率（0.30以下），概率增大则P300Amp变小，PL延迟。三、年龄和性别：年龄对P300的Amp和PL有明确的影响。从幼年起随年龄的增长，P300PL逐年缩短，Amp渐增。至20岁左右PL最短，Amp最高。此后随着年龄增长，P300的Amp又渐减低，PL也渐延长，其速度大约是每年1～2ms。四、记录部位：P300在头顶中线部位波形最明显，最高。

ERP目前的应用主要是在认知功能的评价中。ERP中的某些成分如：P300、MMN等，能反映人的初步认知加工、注意程度等，特别是其PL是认知加工时间的指标，它与智能及年龄有关。ERP检测可以客观地评价大脑认知功能障碍的程度，尤其个体的随诊记录对疾病进展的描述、疗效观察、预测病情发展或预后，均可从P300的改变得到有价值的信息。P300不受物理特性的影响，是联合皮层活动的结果，与复杂的多层次心理活动（认知过程）有关，是目前研究认知功能最有效途径之一。1978年有学者首次将ERP用于痴呆的诊断，随后许多学者大量研究证实ERP对于认知障碍的早期发现及早期诊断等具有重要的实用价值，是客观评价认知障碍的敏感指标。而随着社会的发展，人类寿命延长，与衰老相关的脑血管病成为研究热点。近年来的研究发现，使用限时的执行功能判断检查对血管性认知障碍（VCI）的早期诊断尤其敏感。轻度VCI的特点为记忆力保留而注意力和执行功能出现障碍，可有行动和信息处理迟钝。P300检查注重患者注意力和执行功能的测试，故尤为适合VCI患者的认知评价。P300的潜伏期反映了大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度（即从接受刺激到作出反应的过程），涵盖注意、抽象概括、思维转移能力以及执行功能，可在一定程度上反映了大脑功能状态的总体水平；波幅反映的是大脑信息加工时有效资源动员的程度，与注意、记忆、认知加工的强度有关。理论上，潜伏期反映了神经细胞功能的完整性，即神经细胞对刺激的反应能力和神经传导速度。大脑局部关键区域灰质的病变可影响了神经元对刺激的反应能力，脑白质脱髓鞘病变则减慢了神经传导的速度。P300波幅反映的是大脑进行工作时参与的神经细胞数量，即脑容量及脑萎缩的程度，波幅降低，说明参与对刺激识别的注意力数量减少。但脑容量的改变只能作为认知功能障碍的危险因素，并不能和认知功能障碍的程度相平行。脑白质侧支循环较灰质少，对缺血的敏感性高于灰质，故VCI患者脑部长期慢性的缺血对白质的损害较大，表现在影像学上则称为脑白质脱髓鞘或脑白质疏松症，而急性脑血管病的病变部位也多损害白质区域，这也是从病理上VCI区别于其他痴呆的特点。而且，P300作为一种被量化的电生理学指标，不受文化程度限制，患者易合作、客观性强，尤其适用于有神经功能障碍的脑血管病患者。有研究表明P300成分可有效地评价脑梗塞病人大脑功能损伤程度，可用于治疗效果的观察以及对预后的分析。另外，还可以通过测试不同难度记忆比较作业的ERP，可观察P300变化情况，用以评价不同程度脑血管病引起认知功能的细微障碍程度。有研究结果表明选用不同难度的作业，才能进一步揭示大脑认知功能障碍的程度。研究认为P300可作为临床上判断认知障碍严重程度的客观指标。在P300对认知障碍的个体诊断研究中，一般以检查对象的PL超过年龄相匹配的对照组的2倍标准差（2s）时，作为认知功能损害的异常指标。大多数作者认为痴呆者P300-PL明显延长。同理，P300还用于弱智儿童、脑瘫患儿、精神病以及CNS系统疾病等患者的脑功能评价中。另外，近年来ERP技术已用于特殊作业者的选拔、工效学研究及智力开发等方面。

事件相关电位和P300为通过电生理研究脑功能开辟了一条途径。ERP是怎样形成的？神经元怎样通过ERP应对外界刺激？还有其他诱发电位能够评价认知功能吗？怎样应用ERP为疾病的诊治做出贡献？大脑如何执行功能始终是研究人员探索的目标，脑电生理仍有许多未知的领域需要不懈的努力研究。