Brugada综合征研究进展

张飞飞 党懿 齐晓勇

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Brugada综合征研究进展

张飞飞 党懿 齐晓勇

1992年，Brugada等首次报道了伴有特征性心电图表现的高猝死风险的Brugada综合征（Brugada syndrome，BS）[1]。据统计，BS占心脏猝死患者的4%～12%。起初，人们认为该疾病为常染色体显性遗传性疾病，是由于编码心肌细胞离子通道基因发生变异，引起心电活动紊乱，不伴有心脏结构异常[2]。1996年，Corrado等[3]随后报道的相关病例，指出其发病机制为右室流出道传导减慢及伴有轻度心脏结构改变，目前尚无统一结论。2002年，欧洲心脏病学会（ESC）发布了首个专家共识，提出了其诊断标准[4]。随后，2005年第2次专家共识进一步阐释了诊断标准、危险分层及治疗建议[5]。2012年，国际Holter及无创心电学会会再次修正Brugada波的诊断共识[6]，本文就该疾病作一综述。

1 Brugada波

1.1 Brugada心电图 2002年及20005年专家共识将Brugada波分为3型：1型穹窿型，表现为J波或ST段抬高≥2 mm之后伴有倒置T波；2型马鞍型，表现为ST段起始部抬高，J波≥2 mm，随后ST段逐渐下降，最低点≥1 mm，伴有正向或双向T波；3型表现为右胸导联ST段抬高小于1 mm的穹窿型和（或）马鞍型表现。

2012年国际Holter及无创心电学会基于2型及3型Brugada波形态差异小，对于危险分层、临床预后无明显差异，且2型与3型心电图可出现自发转换，发表了关于Brugada波诊断专家共识，将Brugada波分为两型：1型为传统1型；2型包括传统2型及3型表现。且对于2型心电图引进新诊断标准。

1.2 Brugada波心电图诊断标准

1.2.1 V1～V3导联多形性QRS-T表现，ST段抬高可出现于V1和（或）V3。1型穹窿型心电图：ST段起始部抬高≥2 mm，呈直线或曲线缓慢下降，伴有对称的倒置T；2型马鞍型心电图：ST段起始部（r’振幅）≥2 mm，伴有ST段抬高，ST段最低点≥0.05 mV，伴有V2导联正向、平台T波；V1导联多变T波。

1.2.2 心电图诊断新标准 ①Corrado指数[7]：ST段起始部抬高振幅/ST段80 ms处ST段抬高振幅＞1。②2型Brugada波中由r’双支形成的β角＞58°[8]。③于r’升支距ST段起始部5 mm做水平线，β角对应长度＞3.5 mm[9]。

此外心电图可表现出右胸导联QT间期正常或延长；传导阻滞，由于HV间期延长表现为PR间期延长；右胸导联QRS间期长于中部及左侧胸前导联；出现室上性心律失常，多为房颤；aVR导联r’＞3 mm；低位导联出现早复极波；碎裂QRS波；注射阿义马林后T波改变。

Brugada波为该疾病重要诊断标准，对危险分层及预后有重要意义，但仅为诊断的一部分，既往有依据Brugada波将特发性室颤误诊。Brugada波呈动态改变，可持久表现，也可隐匿，在高位右胸导联或通过药物诱发实验记录特征心电图表现。

1.3 药物激发试验 应用恩卡尼、氟卡尼、普鲁卡因胺等钠通道阻滞剂可诱导出现特征心电图表现[10]。该试验需在建立静脉液路，准确定位12导联位置，监测心电、血压及在除颤准备、高级生命支持下行进行，当患者出现1型特征心电图、2型心电图中ST段抬高≥2 mm、室性心律失常、QRS宽度延长≥30%应终止试验用药。V1、V2、V3导联J波抬高绝对值＞2 mm，或RBBB消失也可认为药物实验阳性。由于药物实验危险性较高，应谨慎选择目标人群。

1.4 获得性Brugada波 Riera等[11]首次将给予干预措施后使患者出现的特征心电图表现称之为获得性Brugada波，这些患者不伴有原发Brugada综合征。其机制可能是由于复极异常使心肌跨壁电压梯度增加，心外膜心肌动作电位平台缩短或消失，导致内向及外向电流的平衡破坏，尤其通过增强外向电流者可出现特征性ST段抬高。影响因素包括钠、钾、钙离子通道阻滞剂、迷走神经兴奋、α受体激动剂、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、高钾血症、低钾血症、高钙血症、酒精、可卡因中毒、机械性右室流出道压迫、急性心包炎、心肌缺血、胰岛素水平升高等[12]。

2 Brugada综合征诊断标准

Brugada综合征临床表现多样，可无任何症状或首发表现为猝死，多于40岁左右发病，男性发病高于女性8～10∶1。多发生于迷走神经兴奋时，如休息、夜间，同时有季节性，多发于春季至夏季。最初可表现为心悸、晕厥、癫痫及夜间痛苦喘息，约23%持续性晕厥患者表现心脏骤停。17%～42%患者因多形性室速、室颤发生晕厥、心脏骤停。

Brugada综合征诊断应结合临床症状及心电图表现[4,5,13,14]。①在没有应用钠通道阻滞剂情况下，V1～V3导联中至少1个导联表现为1型穹窿型心电图，ST段抬高≥2 mm，伴有倒置T波。结合以下至少一条临床表现：室颤发作史；自行终止的多形性室速；家族成员心脏猝死＜45岁；家族成员出现穹窿型心电图表现；心电生理刺激可诱发室速；晕厥；夜间濒死样喘息。②2型马鞍型ECG、3型Brugada心电图在接受药物激发试验或钠通道阻滞剂后转变为1型穹窿型心电图改变，并结合以上至少一条临床表现。

特征性Brugada波应与右束支阻滞、运动员、漏斗胸、致心律失常右室心肌病、早复极综合征等鉴别[6]。

3 发病机制

3.1 去极化理论（传导延迟及轻度结构缺损） 该假说指出，由于右室流出道传导延迟造成其除极延迟[15]，与RV之间形成电位梯度。RVOT的除极早期RVOT部位膜电位低于右室心肌，促使细胞之间电流流向RVOT，细胞外电流背离RVOT，RVOT局部电流由细胞之间流向细胞外，从而形成折返环路。位于RVOT电极（V2导联）记录ST段抬高[16]。动作电位末期环路再次形成电流传导，与早期电流方向相反，记录倒置T波。研究表明，在早期去极及延迟传导边界区产生的期前收缩，进入折返回路诱发室性心律失常。Nademanee等[17]研究表明，传导延迟是由于RV心肌基质异常造成，通过心外膜电图发现碎裂QRS波，通过对该部位消融能够使ST段恢复，并减少心律失常发生。此外，体表电图发现RVOT电活动不一致及圆锥支记录异常心外膜电图支持此观点。

3.2 复极化理论（离子通道病） 1999年该假说首次被提出，认为动作电位2相折返引起的触发活动[18]，随后进行大量试验研究。正常情况下，心内膜Ito大于心外膜Ito，产生轻度跨壁电压梯度，由于SCN5A变异（钠通道功能下降）等病理情况下外相电流大于内向电流，右室心外膜动作电位切迹增加，跨膜梯度增加，引起ST段抬高。当心外膜复极早于心内膜T波正向，产生马鞍型Brugada波。当心外膜复极迟于心内膜，则T波倒置。心外膜部分心肌在动作电位1相复极达-30 mv时完全复极，心肌动作电位平台期的缩短或消失，心外膜之间复极离散度及跨膜之间复极离散度增加。由于复极离散度增加，正常传导电激动可进入早复极部位易损期，通过2相折返机制，引起局部在兴奋，促发恶性室性心律失常[19]。

3.3 神经嵴细胞理论 Elizari等[20]指出，神经嵴细胞对RVOT及邻近组织胚胎发育至关重要，在心脏各部位发育过程中，神经嵴细胞的非正常表达可导致该疾病。缝隙连接蛋白可调节其表达，缝隙连接蛋白使不同神经嵴细胞与心肌组织连接，调节心电信号传导。RVOT不正常的缝隙连接引起神经嵴细胞错误表达，从而使心肌复极产生非均质性及 RVOT传导延迟，在一定的诱发调节下发生恶性心律失常。

4 治疗

4.1 非药物治疗

4.1.1 ICD 对于有心室停搏史、心脏猝死复苏后、晕厥的BS患者ICD可有效预防心脏猝死，是目前公认唯一有效治疗方法。最新专家共识明确指导了ICD临床应用：①对于有1型穹窿型心电图表现（自发或应用钠通道阻滞剂后）者，伴有心脏猝死发作史、晕厥、癫痫、夜间痛苦喘息者应接受ICD植入。②对于无症状发作患者，伴有1型穹窿型心电图表现（自发或应用钠通道阻滞剂后）者，电生理检查诱发VF者应接受ICD植入。

4.1.2 射频消融术 早期Haisaguerre等[21]报道通过消融室性早搏，可预防BS患者发生室性心动过速、心室颤动。由于BS患者室早出现率低，且消融终点难以评价。Veerakul等[22]消融RVOT前壁致心律失常基质后，心电图碎裂心室电位消失，Brugada波消失，无恶性心律失常发生，显示了其良好应用前景。我国郭成军等[23]研究报道了射频消融术可有效防治BS激发的快速心律失常。但该技术缺乏大规模临床研究支持。

4.1.3 起搏器治疗 对于心动过缓诱发Brugada患者出现猝死、晕厥者，可行心脏永久性起搏器植入术消除缓慢心率，预防不良心脏事件发生。该治疗方法同样缺乏大规模临床研究。

4.2 药物治疗 有关Brugada波的形成机制的细胞水平研究表明，在动作电位1相任何能够降低外相电流（Ito、Ik-ATP、Iks、Ikr）或增加内向电流（INa、L-Ica）的干预，可使Brugada波趋于正常，该研究为药物治疗提供了理论依据。

Ito电流增强对Brugada患者出现恶性心律失常发挥重要作用。Benito等证实奎尼丁通过试验证明可通过组织Ito消除2相折返，有效预防恶性心律失常发生，并且对于已植入ICD患者可作为辅助治疗，减少电风暴发生[24]。此外，其能够使抬高的ST段恢复正常。Belhassen等[25]研究进一步证实了该药物有效性，并且其腹泻、血小板减少、肝损伤等副作用在停药后很快消失，但应重视其潜在的致心律失常风险，避免应用与其有不良反应药物。由于生产奎尼丁的厂家减少，限制了其临床应用。替地沙米无阻断内向钠电流作用，余作用机制与奎尼丁相似，较其应用前景更为广泛。异丙肾上腺素能够增加经L型钙通道电流，对于恶性心律失常有较好的预防及治疗作用。西洛他唑非磷酸二酯酶峰抑制剂，通过增加L型钙通道电流，预防心律失常，能够作为ICD辅助治疗，减少ICD放电次数。

5 展望

近20年来，有关Brugada综合征的研究取得重大进展，但仍有许多问题尚待解决，如：具体发病机制；V1导联的宽S波、碎裂QRS是否为高危预测因子；详细危险分层的指定；新型药物研发。随着人们对Brugada综合征认识的逐步深入，相信将会有更有效的治疗方案应用于临床，减少其恶性心律失常及猝死的发生。

[1] Brugada P,Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome[J]. A multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992,20(6):1391-6.

[2] Antzelevitch C. Brugada syndrome[J]. Pacing Clin Electrophysiol. 2006,29(10):1130-59.

[3] Corrado D,Nava A,Buja G,et al. Familial cardiomyopathy underlies syndrome of right bundle branch block, ST segment elevation and sudden death[J]. J Am Coll Cardiol. 1996,27(2):443-8.

[4] Wilde AA,Antzelevitch C,Borggrefe M,et al. Study Group on the Molecular Basis of Arrhythmias of the European Society of Cardiology[J]. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report. Circulation. 2002,106(19):2514-9.

[5] Antzelevitch C,Brugada P,Borggrefe M,et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association[J]. Circulation. 2005,111(5):659-70..

[6] Bayés de Luna A,Brugada J,Baranchuk A,et al. Current electrocardiographic criteria for diagnosis of Brugada pattern: a consensus report[J]. J Electrocardiol. 2012,45(5):433-42.

[7] Corrado D,Pelliccia A,Heidbuchel H,et al. Section of Sports Cardiology, European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Recommendations for interpretation of 12-lead electrocardiogram in the athlete[J]. Eur Heart J. 2010,31(2):243-59. [8] Chevallier S,Forclaz A,Tenkorang J,et al. New electrocardiographic criteria for discriminating between Brugada types 2 and 3 patterns and incomplete right bundle branch block[J]. J Am Coll Cardiol. 2011,58(22):2290-8.

[9] Serra G,Goldwasser D,Capulzini L,et al. New ECG criteria taken from r' characteristics for differentiate type 2 Brugada pattern from incomplete RBBB in athletes[J]. Abstract accepted to European Congress of Cardiology,2012.

[10] Shimizu A. Is this a philosophic issue? Do patients with druginduced Brugada type ECG have poor prognosis? (Pro)[J]. Circ J. 2010,74(11):2455-63.

[11] Riera AR,Uchida AH,Schapachnik E,et al. Propofol nfusion syndrome and Brugada syndrome electrocardiographic phenocopy[J]. Cardiol J. 2010,17(2):130-5.

[12] Baranchuk A,Nguyen T,Ryu MH,et al. Brugada phenocopy: new terminology and proposed classification[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2012,17(4):299-314.

[13] Shimizu W. Update of diagnosis and management of inherited cardiac arrhythmias[J]. Circ J. 2013,77(12):2867-72.

[14] Berne P,Brugada J. Brugada syndrome 2012.Circ J[J]. 2012,76(7):1563-71.

[15] Tukkie R,Sogaard P,Vleugels,et al. Delay in right ventricular activation contributes to Brugada syndrome[J]. Circulation. 2004,109(10):1272-7.

[16] Meregalli PG,Wilde AA,Tan HL. Pathophysiological mechanisms of Brugada syndrome: depolarization disorder, repolarization disorder, or more?[J]. Cardiovasc Res.2005,67(3):367-78.

[17] Nademanee K,Veerakul G,Chandanamattha P,et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium[J]. Circulation. 2011,123(12):1270-9.

[18] Yan GX,Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation[J]. Circulation. 1999,100(15):1660-6.

[19] Hoogendijk MG,Opthof T,Postema PG,et al. The Brugada ECG pattern: a marker of channelopathy, structural heart disease, or neither? Toward a unifying mechanism of the Brugada syndrome[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010,3(3):283-90.

[20] Elizari MV,Levi R,Acunzo RS,et al. Abnormal expression of cardiac neural crest cells in heart development: a different hypothesis for the etiopathogenesis of Brugada syndrome[J]. Heart Rhythm. 2007,4(3):359-65.

[21] Haïssaguerre M,Extramiana F,Hocini M,et al. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with long-QT and Brugada syndromes[J]. Circulation. 2003,108(8):925-8.

[22] Veerakul G,Nademanee K. Brugada syndrome: two decades of progress[J]. Circ J. 2012,76(12):2713-22.

[23] 郭成军,李国庆,张英川,等. Brugada综合征快速心律失常的发病机理与射频消融治疗[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2006(06):481-486.

[24] Jellins J,Milanovic M,Taitz DJ,et al. Brugada syndrome[J]. Hong Kong Med J. 2013 Apr;19(2):159-67.

[25] Paraskevaidis S,Theofilogiannakos EK,Kamperidis VJ,et al. Quinidine: an "endangered species" drug appropriate for management of electrical storm in brugada syndrome[J]. Indian Pacing Electrophysiol J. 2013,13(5):178-80.

R541.7

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2095-4220（2014）04-0209-03

2014-08-03）

（本文编辑：崔俊玉）

河北省人民医院心脏中心

齐晓勇,E-mail:HBGHxiaoyong_Q@126.com