长骨大段骨缺损治疗方式的研究进展

赵文博，刘 雷

(四川大学华西医院，四川 成都，610041)

长骨大段骨缺损是由一系列致病因素相互作用引起的复杂的病理学变化，给患者从生理和精神上都造成了巨大的痛苦。其病因多为创伤后骨缺损、慢性骨髓炎引起的骨缺损、骨肿瘤切除后的骨缺损以及先天性骨缺损等[1]。在过去的35年中学者们对长骨大段骨缺损作了详尽的研究，近10年还涌现出了不少新的观点，带血管的自体骨移植、Ilizarov技术、Masquelet技术、Cylindrical mesh技术、髓内钉技术、成骨蛋白(BMPs)的应用以及组织工程技术等新的方法层出不穷。本文对现阶段主流的长骨大段骨缺损治疗方法作一个较为详细的综述。

1 长骨大段骨缺损的定义

根据动物试验所获取的资料，我们将骨缺损定义为“动物无法自我修复的最小的骨缺损”。长骨大段骨缺损是指大于5 cm的位于长骨的骨缺损[2-3]。缺损的部位、骨缺损周围的软组织情况、患者的全身情况等都会影响骨缺损的愈合。正是由于其发病机理的多样性，长骨大段骨缺损的手术治疗方式也十分复杂。

2 长骨大段骨缺损治疗方式的概述

对于骨缺损周围软组织覆盖良好的较小的骨缺损，可以采用传统的固定加上自体骨移植的手术方式进行处理[4]。但当缺损超过4～5 cm时，由于移植骨可能被部分吸收以及血管重建难度加大，同时感染的发生率大大提高，因此需要更为专业的处理[5]。

3 带血管的自体骨移植

多个部位的自体骨可以用来作为移植骨，如髂骨、肋骨以及腓骨等。在处理小块的骨缺损时，各个部位的移植骨效果相差不大。但在处理复杂的长骨大段骨缺损中，腓骨通常被认为是最合适的移植骨。腓骨的长度可达25 cm，并具有高密度的骨质，血供情况也十分良好。大量临床资料显示，腓骨作为移植骨时并发症最少[6]。相对于腓骨而言，髂骨有着曲率不理想、长度有限(10～12 cm)、周围软组织覆盖少等缺点。肋骨同样不具备理想的曲率，骨量也较低。因此髂骨和肋骨较少用于长骨大段骨缺损的重建[7-8]。使用腓骨作为移植骨治疗长骨大段骨缺损时，还应该同时使用外固定支架，这样可以减少应力性骨折的发生。目前带血管的自体腓骨移植可以用于处理胫骨、肱骨和股骨的缺损[6]。

Taylo等[9]在1975年首次报道了使用带血管的自体腓骨移植来治疗超过6 cm的长骨骨缺损。经过多年的改进，包括对手术技术的提升以及对移植骨的生物和机械特点认识的进一步加深，带血管的自体腓骨移植技术得到了很好的发展。其优点包括较少的移植骨被吸收、较少的疲劳骨折、较快的愈合以及移植骨的强度较快地得到加强等。但是，带血管的自体腓骨移植技术仍存在一些不足。长时间的手术和大范围的切开带来了很大了风险。手术的成功要求具备良好血供的血管床、丰富的软组织覆盖以及严格控制感染。即使达到了上述要求，移植骨仍然难以达到原有骨的标准。特别是在股骨的大段骨缺损中，尽管大部分病例都达到了骨连接的标准，但是手术后的骨折率，即使是在不负重的情况下，仍然高出正常人的30%～50%。同时，手术还有植入失败的可能性[6-8]。

4 Ilizarov技术

Ilizarov技术已被成功地应用于治疗长骨大段骨缺损中。Ilizarov技术通过牵拉刺激骨的生成，其骨的生成过程类似于膜内成骨[10]。治疗过程分为3个连续的阶段：潜伏期、生长期和巩固期。潜伏期通常为7 d。生长期骨以每天1 mm的速度生长，其包括4个阶段，每个阶段生长0.25 mm。如果患者在生长期出现了并发症，则新骨的生长将会停止。因此在此阶段避免各种并发症的产生是非常重要的环节。最后也是最长的时期是巩固期，在这个阶段，新骨仍将继续生长。此外，适当地负重以及活动对于骨缺损的愈合有很大的好处。影响骨愈合的因素还包括患者的年龄、骨缺损的大小以及患者的全身情况等等。多项研究显示，Ilizarov技术对于长骨大段骨缺损的治疗效果令人满意[11]。

Ilizarov技术的出现使人们对骨缺损的修复过程有了新的理解。Ilizarov技术通过骨转位和牵拉成骨技术来修补骨缺损。虽然Ilizarov技术在处理长骨的骨缺损时取得了很好的疗效，但这项技术也存在着一些不足和并发症。其使用的不方便以及长时间的治疗，对患者造成了很大的影响。同时，对外科医生而言，工作量也十分巨大。术后感染、骨坏死以及由于软组织内的压力增加引起的持续疼痛都是影响患者预后的潜在威胁。患者的配合对预后有着重要的影响，即便如此，延迟愈合仍时有发生[11]。

5 Masquelet技术

近年来，关于使用Masquelet技术治疗长骨大段骨缺损的报道日益增多。Masquelet技术包含了2个阶段。第一个阶段是将骨水泥注入缺损部位。植入骨水泥的作用在于防止纤维组织进入骨缺损部位以及使周围软组织覆盖，提供血供，加快愈合。第二个阶段将在第一个阶段完成2个月后且没有感染的情况下开始进行，首先移除植入的骨水泥，然后将新鲜的自体松质骨植入缺损部位。如果骨缺损周围缺少软组织覆盖，可以在第一阶段时植入肌瓣[12]。

目前，Masquelet技术得到了很大的关注。有报道最大缺损达到25 cm的骨缺损，通过Masquelet技术重建后平均8.5个月就可以正常行走并完全负重，并且很好地控制了感染[13]。多项临床和实验数据也表明Masquelet技术具有很好的保护移植骨的作用。Masquelet技术还可以提供很好的血供，有研究证实在移植骨的各个层次都布满了毛细血管，血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子B(TGFB)以及成骨蛋白2(BMP-2)的骨内水平也十分高。大量生长因子的分泌可以有效地促进骨缺损的愈合。尽管如此，Masquelet技术仍存在一些缺陷。由于它并不能促进骨缺损周围软组织的生长，因此必须要使用游离的肌瓣，这就增加了手术的风险。此外，由于儿童的自体骨十分有限，因此Masquelet技术并不适用于儿童的大段骨缺损。除此之外，疼痛、血肿形成以及感染仍然时有发生[12]。

6 Cylindrical mesh技术

Cylindrical mesh技术最先被Cobos、Lindsey和Gugala[14-15]在2000年左右报道。Cylindrical mesh技术只有一个阶段，即植入一个比骨缺损大1 cm左右的钛网到骨缺损部位，再通过内固定或者外固定来加固。其最主要的优点在于和人体组织具有良好的相容性，并且可以在钛网中放入移植骨来促进骨缺损的愈合。

Cylindrical mesh技术在动物实验上获得了成功。有研究表明，Cylindrical mesh技术成功地在没有进行骨移植的情况下修复了兔的桡骨缺损。然而，在山羊的胫骨骨缺损和犬的股骨骨缺损模型中，并没有取得理想的效果[15]。Cylindrical mesh技术适用于不能耐受多次手术的患者，但仍具有一些缺点。手术中骨缺损周围的软组织必须被完全清除，但是Cylindrical mesh技术并不能解决软组织的缺损问题，同时还需要行外固定术以提供足够的支持[14]。

7 髓内钉技术

带锁髓内钉用于治疗骨缺损已有较长的历史。有报道称长达15 cm的股骨缺损通过带锁髓内钉治疗后得到了痊愈[16]。髓内钉常常和外固定同时使用，可以克服单独使用外固定时长度和强度都不足够的缺点。尤其适用于存在着肢体严重短缩的患者。但有相关研究指出，联合使用髓内钉和外固定更容易导致深部感染的发生，原因在于髓内钉为通过针道进入体内的细菌提供了一个良好的感染通道[17]。近年来，髓内钉系统得到了长足的发展，现阶段主流观点认为其可以很大程度上避免深部感染的发生，并可以让患者感到更加舒适。这种新型的髓内钉系统包括一个可以滑动和旋转的固态钉棒，当植入胫骨或者股骨时，其可以分散肌肉收缩时对髓内钉的压力，并可以促进骨的再生，减少并发症的产生[18]。

髓内钉系统的优点包括较低的肌肉挛缩发生率、患者能够良好耐受、较低的再骨折率以及能早日开始进行锻炼等[18]。尽管如此，髓内钉系统也有不少的缺点。在一项研究中，使用髓内钉系统来治疗股骨的大段骨缺损，33例患者中有8例出现了失败；在进行调整后，8例失败的患者中有4例的骨缺损成功愈合，其余4例由于骨缺损不愈合而重新住院[19]。对髓内钉的调整必须在全麻状态下进行，增加了麻醉的风险。此外，髓内钉的花费较高，经济困难的患者可能难以承受[18]。

8 成骨蛋白(BMPs)在长骨大段骨缺损中的作用

成骨蛋白(BMPs)应该受到特别的关注，其对于骨缺损的愈合以及重建的作用，自从被Urist等[20]第一次提出后一直都是研究的重点。BMPs具有快速促进骨生长的作用。其通过不同的运载体到达骨缺损部位发挥效应。在临床上，其也被成功地用于治疗骨不连接。Burkhart等[21]在2008年报道了1例胫骨骨缺损的患者在使用BMPs后得到了痊愈。其应用前景值得期待。

尽管成骨蛋白2(BMP-2)和成骨蛋白7(BMP-7)是有效的成骨诱导剂，但需要大剂量使用才能产生有效的成骨诱导作用[20]。临床研究证实，当BMPs的水平超过正常人骨内水平的106倍时才有明显的成骨效应[22]。除此之外，BMPs十分昂贵，其卫生经济学意义仍需要进一步的研究加以论证[20]。

9 组织工程技术

相对于BMPs的应用仍有许多需要探索的领域而言，组织工程技术用于治疗长骨大段骨缺损已经比较成熟了。一种理想的生物材料应该能够提供足够的强度，并能够将BMPs或其它生长因子传递至骨缺损部位以促进组织生长，同时并不引起严重的炎性反应[23]。上文中提到的Masquelet技术和Cylindrical mesh技术的成功应用为组织工程技术奠定了基础。组织工程技术还可以和基因工程技术一起，促进新骨的生长以及重建。目前，将腺病毒作为载体，运载BMP-2到骨缺损部位，促进骨的修复，已经被成功地用于实验中[24]。

组织工程技术的成功应用需要得到基因工程技术的支持。然而，目前对于将基因工程技术应用于人体尚存在一些不确定因素。人体免疫系统对腺病毒载体的免疫反应限制了其转录基因的表达。此外，腺病毒载体的安全剂量也有待商榷[24]。

10 小结与展望

骨具有良好的愈合能力，在内环境稳定的情况下，提供足够的稳定性，大部分骨缺损都可以愈合[25]。然而，大段的骨缺损，尤其是当患者的全身情况不良的时候，应该更加谨慎地对待。对长骨大段骨缺损的治疗是一个综合的治疗过程，对患者生理和精神状况应该有一个全面的考虑。对于引起骨缺损的病因、骨缺损周围软组织的覆盖情况以及血供是否良好都要作全面的了解。对现有的各种治疗方法的优缺点的全面认识以及对近期长骨大段骨缺损治疗的研究进展的关注都是十分重要且必要的。总而言之，对长骨大段骨缺损的治疗，要最大限度地恢复患者的功能。我们有理由相信，各种新的技术和治疗方法必将层出不穷。

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