TNF-α和IL-10基因多态性与非霍奇金淋巴瘤相关性研究进展

边 界，吴敬波

(泸州医学院，四川 泸州 646000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)为一组在淋巴系统疾病中更多见，其病理形态结构、生物学特征、遗传表形均不同于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)异质性的恶性病变。近20年来，NHL成激增趋势，成为威胁人类健康的主要疾病之一。目前对于NHL发病机理的研究已经深入到分子水平。基因多态性对NHL的病因、进展、预后，鉴别诊断方面的影响逐渐成为研究热点。本文就与NHL的发病机理可能具有重要影响的相关基因肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白介素10(interleukin 10，IL-10)多态性的研究进展做一综述。

1 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)

肿瘤坏死因子是一类由免疫细胞分泌的细胞因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和淋巴毒素(LTα，TNF-β)。TNF-α主要由巨噬细胞产生，TNF-β主要由淋巴细胞和自然杀伤细胞产生，它们虽然来源于不同的细胞，但是生物学效应极为相似。TNF-α是调节炎症反应的关键因子，能调节机体免疫功能，促进T细胞增殖和分化，诱导细胞因子的分泌，提高巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬能力[1]。有研究表明，肿瘤坏死因子既可杀伤肿瘤细胞也可促进肿瘤细胞生长和浸润，作用呈双向性[2-4]。赵洪云等[5]比较了96例 NHL患者与72例对照组的TNF-308 基因型的分布, 发现TNF-α基因型与NHL无关,但TNF-α基因型与NHL发病易感性有关。而 Wu 等[6]则认为TNF-α基因型与NHL有关。有研究[7]报道在NHL的Ⅲ～Ⅳ期的TNF-α水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期。Warzocha等[8]利用酶联免疫吸附试验检测了140例淋巴瘤患者(124例NHL和18例HL患者)循环血液中TNF和其受体，发现恶性淋巴瘤患者血清中TNF和其受体均显著增加，并且较高水平的TNF和其受体与淋巴瘤患者的不良预后有关。Sappino等[9]检测了58例淋巴瘤患者淋巴组织中TNF基因表达量，发现TNF基因表达的增加与患者发热、恶病质等并发症的发生相关。因此血清中TNF可以作为评估淋巴瘤发病和预后的标志物。国际淋巴瘤流行病学协会一个荟萃分析(1989—2005年的14个病例对照研究中涉及7 999例NHL和8 452例对照)发现DLBCL和LTA 252A>G/TNF-308A的基因变异或其他连锁不平衡，可能参与了NHL的发病[10]。在一项针对国人的病例对照研究中(514例NHL和557例非肿瘤患者)，通过TaqMan基因型检测6个与炎症和免疫相关基因(TNF rs1799964T>C,LTA rs1800683G>A,IL-10 rs1800872T>G,LEP rs2167270G>A,LEPR rs1327118C>G,TNFAIP8 rs1045241C>T)潜在的功能性单核苷酸多态性(SNP),观察到TNFAIP8 rs1045241C>T多态性显著增加中国人群NHL的患病风险[11]。埃及的一项旨在探索TNFα-308和LTα+252遗传的多态性对NHL在埃及人群易感性的研究中，通过对84例NHL和100例NHL患者对照进行基因分型，研究基因的限制性片段长度多态性聚合酶链反应显示HL患者的TNF-α-308同型(AA)显著高于NHL患者。该研究提示调节区域内的TNF-α的遗传多态性可能参与了淋巴系统恶性肿瘤的发展[12]。在亚洲人群TNF基因多态性与NHL易感性相关性研究中，与上述研究结果一致[13]。但亦有结果不一致的报道，而James等[14]在441例淋巴瘤患者和475例对照中研究发现，TNF-α基因-308G>A(rs1800629)位点与淋巴瘤的发病风险不存在关联(OR=2.14，95%CI0.94～4.85，P=0.030)。武汉大学中南医院肖晖等研究湖北汉族人群TNF基因多态性与NHL的关系时，检测了160例NHL和214例健康对照TNF-α基因-308G>A位点多态性，结果发现该位点与NHL发病风险没有统计学关联(P>0.05)[15]。如上所述，TNF-α基因多态性可能通过影响转录和产量来影响NHL的发生和临床进展。但目前的研究多是一些单中心的研究，研究的人群和种族还较局限。因此应综合考虑其他基因和主要致瘤因素，进行大规模、多种族的临床研究，以期进一步揭示TNF-α基因多态性与淋巴瘤发病、进展及预后之间的关系。

2 白介素10(interleukin 10，IL-10)

IL-10是一种由Th2淋巴细胞分泌的活性物质，其可抑制Th1细胞的激活以及通过调节巨噬细胞和单核细胞的功能来抑制T细胞和NK细胞分泌细胞因子，从而产生抗炎效应。IL-10基因多态性与NHL的风险之间的关联上发布的数据仍未有定论，但越来越多的研究表明IL-10参与了NHL的发生和发展，并且与其预后有关联。Bogunia-Kubik等[16]报道，IL-10启动子基因多态性与NHL虽然没有直接的关联，但IL-10(-1082)之间的AA纯合子和IL-10 ACC基因型被发现NHL患者预后不良相关。Bortolin[17]和他的同事检测了NHL患者血液中11种细胞因子，发现当IL-10≥13 pg/mL时会减少NHL无疾病生存期和总生存期(HR=2.82，95%CI=1.19～6.71；HR=2.98，95%CI=1.21～7.30)。Nacinovic等检测了46例治疗前的NHL患者血清中IL-10，发现NHL患者血清中IL-10水平显著高于对照组，同时患者血清中IL-10水平越高，患者治疗时的应答率越低，总生存期越短。编码IL-10的基因位于1号染色体上(1q31～32)，其启动子区域有3个已经证实了的单核苷酸多态：-1082A>G，-819C>T和-592C>A。有研究发现与-1082A等位基因相比，-1082G等位基因会显著增加IL-10的表达。Cunningham[18]在澳洲人群中检测了46例弥散性大B细胞淋巴瘤和17例其他类型NHL患者，同样发现-1082AA基因型会显著增加NHL的发病风险(OR=1.974，95%CI=1.066～3.655)。而刘宏等[19]采用PCR-RFLP技术检测了512例NHL患者和500例健康对照IL-10启动子区-1082位点基因型，发现该位点基因型与NHL的发病无关联(G vs A：OR=1.29，95%CI=0.90～1.85)。美国康涅狄格州的一项以人口为基础的病例对照研究结果表明，IL-10基因遗传多态性可能修改输血和NHL患病风险之间的关联[20]。Kube等[21]研究结果表明，IL-10基因的变化可能参与NHL的临床进展，并指出宿主因素和遗传因素对治疗反应的重要性。许多研究报道IL-10基因多态性与多种肿瘤遗传易感性相关，然而在IL-10基因多态性与淋巴瘤关系的研究中尚存在较大的争议。IL-10基因多态与IL-10的表达水平之间的调控机理尚待进一步阐明。

3 结 语

随着NHL发病率的不断增加,淋巴瘤的发病机理再次引起人们的关注。随着分子生物学技术的发展，人们从基因层面对其本质的认识更加深入。研究基因的方法也由以前一次只能研究单个基因发展到同时研究多个基因，为人们更好地研究和阐明基因与NHL的发病之间的关系提供了重要的研究手段。由于受基因多态性以及人种、地域、样本大小、实验方法等多种主观客观因素的限制，国内外的研究报道并不一致。目前研究已发现多个基因序列的多态性与NHL易感性有关，如DNA修复基因ERCC5、XPA、JAK/STATA信号通路基因等。但是近来研究最多的是免疫相关细胞因子如TNF-α、IL-10基因多态性与NHL的关联性受到高度重视。明确TNF和IL-10基因多态性对于NHL的诊断、治疗及预后都非常重要，基因的多态性决定了这项工作复杂性，尚需更多的实验研究、更大的样本及更科学的方法进一步深入研究。

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